Conception et synthèse de ligands fluorescents des récepteurs de la mélatonine

par Jérémy Thireau

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Franck Suzenet et de Gérald Guillaumet.

Le président du jury était Rachid Benhida.

Le jury était composé de Franck Suzenet, Gérald Guillaumet, Rachid Benhida, Frédéric Fabis, François Lefoulon.

Les rapporteurs étaient Rachid Benhida, Frédéric Fabis.


  • Résumé

    La mélatonine est une neurohormone synthétisée au niveau de la glande pinéale durant la période nocturne chez l'ensemble des mammifères. Les sécrétions de cette hormone circulante par voie sanguine permette à tout système doté de récepteurs mélatoninergiques (MT1, MT2) de transmettre l'information de photopériode entrainant ainsi une adaptation aux périodes jour/nuit. La mélatonine est impliquée dans de nombreuses fonctions biologiques mais aussi dans diverses pathologies du système nerveux central tel que les troubles du rythmes circadien, l'anxiété, la dépression… A l'heure actuelle, il existe de nombreux ligands affins des ces récepteurs, cependant le manque de marqueurs sélectifs ralentit les recherches associées (pharmacologie). Partant de ce constat, nous avons conçu et synthétisé, selon deux approches différentes, des ligands fluorescents utilisant comme squelette de base, la structure de la mélatonine et certains analogues. Dans une première approche dite conventionnelle, les ligands mélatoninergiques sont associés à un fluorophore organique au moyen d'un bras espaceur et dans une seconde approche plus novatrice, le noyau indolique du ligand endogène est fusionné avec un pyrrole par analogie avec les fluorophores de types BODIPYs ®, puis dans une troisième partie, dérivée de la précédente, la mélatonine est fonctionnaliser par un hétérocycle azoté capable de chélater un atome de bore. Les évaluations pharmacologiques de ces composés ont montré de bonnes affinités de l'ordre du nanomolaire pour les récepteurs MT1 et MT2. Les études photophysiques ont confirmé la fluorescence induite par les fluorophores dans l'approche conventionnelle, et ont surtout montré l'existence de fluorescence par simple modification structurale de la mélatonine endogène. Les tests d'imagerie cellulaire ont également permis de valider ces méthodologies.

  • Titre traduit

    Design and synthesis of fluorescent melatonin receptor ligands


  • Résumé

    Melatonin is a main neurohormone synthesized in the pineal gland during the night in all mammals. Secretions of the blood circulating hormone through any system endowed melatoninergic receptors (MT1, MT2) transmit information leading to photoperiod and adaptation of the day / night periods. Melatonin is involved in many biological functions but also in various diseases of the central nervous system such as circadian rhythm disorders, anxiety, depression... Actually, there are many affinity receptors ligands, however, research on the pharmacology and the functionality of melatonin receptors suffers from the lack of selective probes for these two receptors. In order to overcome this scientific obstacle, we designed and synthesized fluorescent melatonin ligands according two different approaches. In a first conventional approach the melatoninergic ligands are tagged with an organic fluorophore via a linker. In a second approach more innovative, the indole ring of the endogenous ligand is fused with a pyrrole in order to obtain a structural analogy with the fluorophores BODIPYs types. In a third series derived from the previous one, melatonin is functionalized with a aza-heterocycle able to chelate a boron atom. Pharmacological evaluations of these compounds have shown nanomolar affinity for the receptors. Photophysical studies confirmed the fluorescence induced by the fluorescent dye in the conventional approach, and induced by simple melatonin structural modifications in the orthers. Preliminary cell imaging have also validated the methodologies.

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