Role of microRNAs in non-small cell lung carcinoma : effect of heme oxygenase-1

par Klaudia Skrzypek

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Claudine Kiéda et de Jozef Dulak.

Le président du jury était Wojciech Froncisz.

Le jury était composé de Claudine Kiéda, Jozef Dulak, Wojciech Froncisz, Jacek Niklinski, Jakub Golab, Chantal Pichon.

Les rapporteurs étaient Jacek Niklinski, Jakub Golab.

  • Titre traduit

    Rôle des microARNs dans le carcinome pulmonaire non à petites cellules : effet de l’hème oxygénase-1


  • Résumé

    L’hème oxygénase-1 (HO-1), enzyme antioxydante, est capable de prévenir l’initiation tumorale tandis qu’elle promeut la progression de certaines tumeurs et l’angiogenèse. Ce travail a recherché si HO-1 peut moduler les microARNs et régule le développmemnt du carcinome pulmonaire humain non à petites cellules (NSCLC). La surexpression stable de HO-1 dans les cellules du NSCLC NCI-H292 accroit la production globale des miARNs et diminue significativement l’expression des oncomirs et angiomirs, tandis qu’elle augmente les miARNs suppresseurs de tumeurs. Le plus amplement diminué est le miR-378. Dans les cellules surexprimant HO-1 la p53 est aussi augmentée, Ang-1 et MUC5AC diminuées, prolifération migration et potentiel angiogéniques réduits. Les effets de HO-1 sur la prolifération tumorale, la migration et et l’expression de miR-378 sont modulées par CO. Au contraire, la surexpression stable de miR-378 décroit celle de HO-1 et de p53 tandis qu’elle accroît celle de MUC5AC, VEGF, IL-8 et Ang-1 et en conséquence accroit la prolifération, migration la stimulation des cellules endothéliales. L’ajout de HO-1 à des cellules surexprimant miR-378 réverse l’effet de miR-378 sur la prolifération et la migration des cellules cancéreuses. In vivo, les tumeurs surexprimant HO-1 sont de taille réduite, moins vascularisées et oxygénées et moins métastatiques tandis que la surexpression de miR-378 produit les effets inverses. Conformément, chez les patients NSCLC, l’expression de HO-1est réduite dans les métastases lymphatiques par rapport à la tumeur primaire tandis que miR-378 n’est pas modifié de manière significative. En conclusion, les résultats in vitro et in vivo indiquent que l’action coordonnée entre HO-1 et miR-378 module de manière significative la progression et l’angiogenèse du carcinome humain pulmonaire non à petites cellules.


  • Résumé

    Heme oxygenase-1 (HO-1), an antioxidant enzyme can prevent tumor initiation while it has been demonstrated to promote various tumors progression and angiogenesis. Here it was investigated whether HO-1 can modulate microRNAs and regulate human non-small cell lung cancer (NSCLC) development. Stable HO-1 overexpression in NSCLC NCI-H292 cells enhanced global production of miRNAs and significantly diminished expression of oncomirs and angiomirs, whereas upregulated tumor suppressive miRNAs. The most potently downregulated was miR-378. HO-1 overexpressing cells displayed also upregulated p53, downregulated Ang-1 and MUC5AC, reduced proliferation, migration and diminished angiogenic potential. CO was a mediator of HO-1 effects on tumor cells proliferation, migration and miR-378 expression. In contrast, stable miR-378 overexpression decreased HO-1 and p53 while enhanced expression of MUC5AC, VEGF, IL-8 and Ang-1 and consequently increased proliferation, migration and stimulation of endothelial cells. Adenoviral delivery of HO-1 to miR-378 overexpressing cells reversed miR-378 effect on proliferation and migration of cancer cells. In vivo, HO-1 overexpressing tumors were smaller, less vascularized and oxygenated and less metastatic, whereas miR-378 overexpression exerted the opposite effects. Accordingly, in patients with NSCLC, HO-1 expression was lower in metastases to lymph nodes than in primary tumors while miR-378 did not differ significantly. To conclude, in vitro and in vivo data indicate that interplay between HO-1 and miR-378 significantly modulates NSCLC progression and angiogenesis.

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