Approches thérapeutiques des ostéosarcomes par ciblage des activités kinases

par Bérengère Gobin

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Dominique Heymann.


  • Résumé

    L'ostéosarcome est la plus fréquente des tumeurs osseuses primitives malignes et est caractérisé par la production de tissu ostéoide tumoral avec ou sans lésions ostéolytiques. Malgré des avancées en termes de chimiothérapie et de chirurgie, le taux de survie des patients reste inchangé depuis plusieurs années. L'absence de réponse aux drogues et l'établissement de résistance montre l'urgence d'explorer de nouvelles voies thérapeutiques. Durant la dernière décade, les avancées biologiques et technologiques ont permis l'émergence de nouvelles thérapies ciblées. Ces drogues inhibitrices sont regroupées en 2 familles majeures (anticorps monoclonaux et petites molécules inhibitrices des activités tyrosine kinase) et ciblent spécifiquement un acteur clé du développement tumoral, et montrent de plus en plus un intérêt majeur dans le ciblage du microenvironnement tumoral. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés aux petites molécules inhibitrices des activités tyrosine kinase: l'imatinib mésylate, inhibiteur des plusieurs récepteurs tyrosine kinase, le NVP-BEZ235, inhibiteur de PI3K et de mTOR, et le BYL719, inhibiteur de la sous-unité p110a de l'enzyme PI3K. Nos résultats ont révélé un effet anti-tumoral direct de ces inhibiteurs in vitro ainsi que in vivo dans plusieurs modèles précliniques d'ostéosarcome. De plus, des études histomorphométriques ont montré l'implication de ces inhibiteurs dans le ciblage de l'angiogenèse tumorale. Nous avons également pu mettre en évidence un impact de ces molécules sur la physiologie osseuse. L'ensemble des résultats de ce travail permet donc de mettre en avant l'intérêt thérapeutique des thérapies ciblées dans l'ostéosarcome.

  • Titre traduit

    Keywords: osteosarcoma, targeted therapy, tyrosine kinase receptor inhibitor, PI3K/mTOR inhibitor, PI3K inhibitor, bone, preclinical models


  • Résumé

    Osteosarcoma is the most common type of primary malignant bone tumor, characterized by osteoid production with or without osteolytic lesions. Despite recent improvements in chemotherapy and surgery, the survival rate remains unchanged for several years. Due to the lack of response to drugs and establishment of resistance there is an important need to explore new therapeutic approaches. During the last decade, biological and technological advances enabled the emergence of targeted therapies. These inhibitors are divided into 2 families (monoclonal antibodies and small molecule inhibitors of tyrosine kinase activities) and specifically target a key player in tumor development and show an increasing interest in targeting the tumor microenvironment. In this context, we are interested in small molecule inhibitors of tyrosine kinase activities: imatinib mesylate, an inhibitor of several tyrosine kinase receptors, NVP-BEZ235, an inhibitor of both PI3K and mTOR, and BYL719, a specific inhibitor of p110a subunit of PI3K enzyme. Our results showed direct in vitro and in vivo anti-tumoral effects of these inhibitors in several preclinical models of osteosarcoma. In addition, histomorphometric studies have shown the involvement of these inhibitors in targeting tumor angiogenesis. We were also able to demonstrate an impact of these drugs on bone biology. Taken together, these results highlight the therapeutic benefit of targeted therapy in osteosarcoma.

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  • Détails : 1 vol. (205 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 172-205 [344 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 13 NANT 31-VS
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