Optimisation de la radiovirothérapie en associant un traitement radio-isotopique vectorisé par un virus de la rougeole oncolytique, une radiothérapie externe et une inhibition de checkpoint kinase-1

par Yann Touchefeu

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Sous la direction de Georges Vassaux et de Kevin J. Harrington.


  • Résumé

    La radiovirothérapie est définie comme étant l'utilisation de virus infectant les cellules cancéreuses pour guider un traitement radio-isotopique. Les virus oncolytiques sont des virus capables de se répliquer sélectivement dans les cellules cancéreuses, et de tuer ces cellules. Associer une radiovirothérapie à une radiothérapie externe est une méthode innovante pour augmenter la dose totale d'irradiation sélectivement dans la tumeur. L'objectif de ce travail a été d'évaluer une approche de radiovirothérapie avec un virus de la rougeole oncolytique codant le symporteur sodium/iodure NIS (MV-NIS). MV-NIS a été associé à un traitement par 131I, à une radiothérapie externe, et à un traitement par SAR-020106, un nouvel agent radiosensibilisant inhibiteur de Checkpoint-1. Cette approche a été testée dans des modèles de cancer ORL et colorectal (HCT-116). In vitro, l'association de MV-NIS et de radiothérapie externe a eu des effets antitumoraux synergiques. La radiothérapie a augmenté l'expression fonctionnelle du NIS dans les cellules infectées. SAR-020106 a eu des effets synergiques avec la radiothérapie externe et avec MV-NIS. MV-NIS a permis de guider un traitement par 131I dans les cellules infectées. Dans les cellules HCT-116, cet effet a été augmenté par SAR-020106. Dans un modèle murin de xénogreffe tumorale sous-cutanée HCT-116, MV-NIS et une radiothérapie externe ont eu des effets synergiques. La quadrithérapie a eu une activité antitumorale significative, avec amélioration de la survie des animaux. Ces résultats supportent fortement de futures recherches translationnelles et cliniques sur l'association de MV-NIS, de radiothérapie et d'agents radiosensibilisants

  • Titre traduit

    Optimising measles virus-guided radiovirotherapy with external beam radiotherapy and specific checkpoint kinase 1 inhibition


  • Résumé

    Radiovirotherapy is defined as the use of viruses to deliver radioisotopic treatment into infected cells. Oncolytic viruses are able to selectively target and kill cancer cells. Combining external beam radiation therapy (EBRT) with radiovirotherapy is an innovative method to increase the total radiation dose selectively within tumour cells. Our aim was to evaluate a radiovirotherapy approach using Edmonston strain measles virus engineered to express the sodium/iodide symporter NIS (MV-NIS). We evaluated the therapeutic efficacy of a combination of MV-NIS, NIS-guided radioiodide, EBRT and a specific checkpoint-1 inhibitor (SAR-020106). This approach was investigated in head and neck and colorectal (HCT-116) cancer cells lines. We show that EBRT and MV-NIS exerted synergistic in vitro anti-tumour effects. EBRT increased NIS expression in infected cells. SAR-020106 had synergistic antitumour effect both with EBRT and with MV-NIS. We have demonstrated that MV-NIS mediated 131I toxicity. In HCT-116 cells, this effect was enhanced by SAR-020106. In vivo, we have demonstrated that MV-NIS and EBRT had synergistic effects in an HCT-116 subcutaneous tumour model. The combination of MV-NIS, virally-directed 131I, EBRT and SAR-020106 was evaluated in vivo in the same HCT-116 tumour model. This quadruplet regimen had significant antitumour activity, associated with an increased survival of animals. Our study strongly supports further translational and clinical research on MV-NIS in combination with radiation therapy and radiosensitising agents.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (107 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 86-106, 204 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 13 NANT 24-VS
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