Rôle du facteur d’échange Arhgef1 dans l’inflammation vasculaire

Role of the Rho exchange factor Arhgef1 in vascular inflammation

• Auteur / Autrice : Maria Luigia Carbone
• Direction : Angela Tesse, Gervaise Loirand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé, Physiologie et pathologie vasculaire
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Athérosclérose

Angiotensine II

Protéine G RhoA

Hypertension artérielle

Mots clés libres

Facteurs d’échange

Arhgef1

Inflammation

Résumé

L'angiotensine II (Ang II), facteur majeur de la régulation de la pression artérielle, contribue aux mécanismes d'inflammation et aux atteintes tissulaires associées à l'hypertension artérielle. Le facteur d'échange Arhgef1 est responsable de l'activation de RhoA par l'Ang II via le récepteur AT1 dans les cellules musculaires lisses vasculaires. L'objectif de cette étude a été d'analyser l'implication d’Arhgef1 dans l'inflammation induite par l'Ang II dans un modèle murin de délétion de Arhgef1 (Arhgef1-KO). Le recrutement de leucocytes circulants à l’endothélium est la première étape de la réaction inflammatoire. Après stimulation par l'Ang II, le rolling et l'adhésion des leucocytes à l’endothélium, analysés par macroscopie intravitale, sont fortement réduits chez les souris Arhgef1-KO. Cet effet fonctionnel est associé à une diminution des taux de cytokines pro-inflammatoires circulantes, de l’activation des intégrines dans les leucocytes et de la molécule d’adhésion endothéliale VCAM-1 chez la souris Arhgef1-KO par rapport aux souris contrôles. De plus, la délétion de Arhgef1 dans le modèle d'athérosclérose LDLR-/- entraîne une réduction de la taille des plaques induites par un régime riche en graisse. Tous ces résultats suggèrent qu’Arhgef1 participe aux phénomènes inflammatoires et ainsi à l'infiltration leucocytaire caractéristique des mécanismes d'athérogénèse. L'inhibition de Arhgef1 pourrait être une stratégie thérapeutique pour réduire l'inflammation vasculaire associée à l'hypertension et à la formation des plaques d'athérosclérose. Cette hypothèse est également étayée par la mise en évidence de l'expression et l'activation de Arhgef1 dans les leucocytes humains.

Angiotensin II (Ang II), a major factor of blood pressure regulation, participates in inflammatory mechanisms contributing to arterial hypertension-associated tissue damages. The exchange factor Arhgef1 is responsible for the RhoA activation by Ang II via AT1 receptor in vascular smooth muscle cells. The objective of this work was to analyze the role of Arhgef1 in Ang II-induced inflammation in a mice model of Arhgef1 deletion (Arhgef1-KO). The leukocyte adhesion to the vascular endothelium is the first step of the inflammatory process. Using intravital macroscopy, we showed that Ang II-induced rolling and adhesion of leukocytes to the endothelium are strongly decreased in Arhgef1-KO mice. This functional alteration is associated with a reduction of circulating proinflammatory cytokines, leukocyte activation of integrins and expression of endothelial adhesion molecule VCAM-1 in Arhgef1-KO mice compared to WT mice. Furthermore, Arhgef1 deletion in LDLR-/- mice leads to a reduction of atherosclerotic plaques induced by a high-fat diet. All these data strongly suggest that Arhgef1 is involved in the inflammatory process and leukocyte infiltration, which play an important role in atherogenesis. Arhgef1 inhibition could thus be a therapeutic strategy to reduce vascular inflammation associated with hypertension and atherosclerotic plaque formation. This hypothesis is further supported by the demonstration of Arhgef1 expression and activation by Ang II in humans.