Research in the field of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivative total synthesis of sumanirole synthetic approach to virantmycin and martinellic acid

par Anh Ngoc Ngo

Thèse de doctorat en Chimie fine, Chimie organique

Sous la direction de Sylvain Collet.

Soutenue en 2013

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Matériaux, Matières, Molécules en Pays de la Loire (3MPL) (Le Mans) , en partenariat avec Laboratoire CEISAM (Chimie Et Interdisciplinarité, Synthèse, Analyse, Modélisation) (Nantes) (laboratoire) et de Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques (autre partenaire) .

Le président du jury était Jacques Lebreton.

Le jury était composé de Sylvain Collet, Jean-Pierre Hurvois, François Carreaux, Jacques Lebreton.

Les rapporteurs étaient Jean-Pierre Hurvois, François Carreaux.

mots clés

• Diasteroselectivity
• Sumanirole
• Virantmycin
• Martinellic acid
• 1,2,3,4-tetrahydroquinoline
• Synthèse asymétrique

Titre traduit

Recherches en série 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine : synthèse totale du Sumanirole ; approaches synthétiques de la virantmycine et de l’acide martinellique

Résumé

Depuis quelques années, nous nous intéressons au développement de nouvelles stratégies permettant d’accéder à des structures de type 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en série chirale non-racémique. Au début de cette nouvelle étude, nos observations étaient les suivantes : 1) un composé de Reissert (e. G. 2-cyano-1,2-dihydroquinoléine) peut être préparé, avec une diastéréosélectivité raisonnable (jusque 70%), par action du TMSCN sur un sel de quinoléinium portant une structure de type 4-benzyl-2-oxazilidinone chirale en N1 et 2) une dihydroquinoléine chirale peut être obtenue par une réduction in situ (Dibal-H) de ce même sel de quinoléinium chiral. La première partie de cette thèse présente l’addition de divers électrophiles sur la double liaison en position C3-C4 des deux dihydroquinoléines chirales mentionnées ci-dessus. D’étonnantes diastéréosélectivités pouvant atteindre 90% ont été observées compte-tenu de la distance importante entre l’auxiliaire chiral et la double liaison. Les résultats ont été rationalisés à l’aide de calculs ab initio. De façon intéressante, un relai conformationnel entre l’auxiliaire chiral et la double liaison réactive a été mis en évidence. La seconde partie est consacrée à l’application de cette méthodologie à la synthèse multi-étapes de composés comportant un motif tétrahydroquinoléique. La synthèse totale du sumanirole, composé non-naturel possédant des propriétés anti-parkinsoniennes intéressantes, a été effectuée en 20 étapes avec un rendement global de 4,3%. Diverses approches synthétiques de la virantmycine et de l’acide martinellique, ont également été entreprises.

Résumé

We have been interested in developing a new asymmetric strategy to reach 1,2,3,4-tetrahydroquinolines. At the beginning of the study, we made the two following observations : 1) a chiral Reissert compound (e. G. 2-cyano- 1,2-dihydroquinoline) could be prepared in reasonable diastereoselectivity (up to 70%), under the action of TMSCN on a transient quinolinium salt bearing a chiral 4-benzyl-2-oxazolidinone-derived moiety attached at N1 and, 2) a chiral 1,2-dihydroquinoline could be obtained by in situ reduction (Dibal-H) of the transient chiral quinolinium salt mentioned above. The first part of the thesis reports on the addition of various electrophiles onto the 3,4-double bond of the two chiral 1,2-dihydroquinolines previously prepared. Diastereoselectivities up to 90% were obtained in spite of the fact that the chiral oxazolidinone moiety is far remote from the reactive double bond. Results were rationalized with the support of ab initio calculations. Interestingly, a conformational relay between the chiral moiety and the reactive 3,4-double bond was highlighted. In the second part of the thesis, results of the methodological study were applied in the field of multi-step synthesis. First of all, a total synthesis of Sumanirole, an unnatural compound exhibiting interesting anti-parkinsonian activities, was carried out in twelve steps and in an overall yield of 4. 3%. Synthetic advances towards the syntheses of two natural alkaloids, Virantmycin and Martinellic acid, were also accomplished.