Étude de la régulation des canaux ioniques par le potentiel membranaire et le PIP2 : vers une nouvelle approche thérapeutique ?

par Fayal Abderemane-Ali

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Immunologie

Sous la direction de Gildas Loussouarn.


  • Résumé

    Les canaux ioniques voltage-dépendants sont des protéines membranaires permettant les échanges ioniques entre les cellules et leur environnement. Ces protéines régulent le passage des ions tels que potassium, sodium et calcium, et sont responsables de l'activité électrique notamment dans le coeur, les muscles squelettiques et le cerveau. L'activité de ces canaux ioniques est régulée par le potentiel membranaire mais aussi par des composés extracellulaires, cytosolique ou membranaire comme le phospahatidylinositol (4,5)- bisphospahe (PIP2). Un défaut de régulation de ces canaux entraine des pathologies cardiaques, musculaires ou neuronales appelées canalopathies dont les moyens de traitements actuels sont limités par leur manque de spécificité. La découverte de molécules thérapeutiques spécifiques et efficaces contre ces canalopathies nécessite une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires à la base de la régulation de ces canaux ioniques. Par conséquent, mes travaux de recherche doctorale se sont focalisés sur trois principaux projets : 1) l'étude des mécanismes moléculaires à la base de la régulation des canaux potassiques voltage-dépendants par le PIP2 et 2) l'étude des mécanismes de dépendance au potentiel du canal potassique cardiaque KCNQ1. Dans ce deuxième projet, nous avons établi un nouveau modèle moléculaire de la régulation de KCNQ1 par le potentiel membranaire, ce qui nous a permis de générer des peptides modulateurs (activateurs et inhibiteurs) spécifiques de ce canal. Par conséquent, je me suis intéressé à 3) l'étude de la généralisation de ce modèle sur les canaux sodiques dont le canal sodique musculaire Nav1. 4 afin de générer des peptides régulateurs spécifiques de ce canal également. Afin d'améliorer l'efficacité de ces peptides modulateurs, les bases structurales de l'interaction peptide-canal sont en cours d'étude. En somme, ces études sur les mécanismes de régulation des canaux ioniques par le PIP2 et par le potentiel membranaire présentent des enjeux à la fois fondamental et thérapeutique.


  • Résumé

    Voltage-dependent ion channels are plasma membrane proteins allowing ionic exchanges between cells and their environment. These proteins regulate the passage of ions such as potassium, sodium and calcium, and are responsible of the electrical activity in the heart, the squeletal muscles and the brain. The activity of these ion channels is regulated by the membrane potential as well as extracellular, cytosolic or membrane compounds such as the phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate (PIP2). Impaired regulation of these channels triggers cardiac, muscular or neuronal pathologies called channelopathies, whose treatments are limited by their low specificity. Discovery of efficient and more specific pharmacological tools against these channelopathies requires a better understanding of the molecular mechanisms underlying ion channels regulation. Consequently, my thesis researches were focused on three main projects: 1) the study of the molecular mechanisms underlying voltage-gated potassium channels regulation by PIP2 and 2) the study of the mechanisms of the cardiac potassium channel KCNQ1 voltage dependency. In this second project, we established a new molecular model of KCNQ1 regulation by the membrane potential, allowing us to generate KCNQ1-specific modulator peptides (activators and inhibitors). Consequently, I was interested to study (3) if this new model applies to other ion channels such as the muscular sodium channel Nav1. 4, in order to generate specific modulator peptides for these channels. In order to improve the potency of these modulator peptides, the structural bases of peptidechannel interaction are under investigations. In short, these studies on the mechanisms of ion channels regulation by PIP2 and by the membrane potential provide both basic and therapeutic insights.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (163-[55] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 145-162 [252 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 13 NANT 15-VS
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