Contribution à l'étude de la radiobiologie des émetteurs de particules alpha et de leur impact sur l'immunogénicité des tumeurs

par Jean-Baptiste Gorin

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Immunologie

Sous la direction de François Davodeau et de Joëlle Gaschet.


  • Résumé

    Radioimmunothérapie (RIT) est une thérapie vectorisée permettant l'irradiation ciblée de cellules tumorales. L'usage des éccc en RIT semble intéressant car le transfert d'énergie linéique élevé de ces particules et leur parcours limité dans les tissus est adapté au traitement de micrométastases ou de cancers disséminés. De plus, leur efficacité semble indépendante du débit de dose, de l'hypoxie tumorale ou de la distribution des cellules au sein du cycle cellulaire. En parallèle, un nombre croissant d'études montre que les rayonnements ionisants peuvent permettre le développement d'une réponse immunitaire anti-tumorale par l'induction d'une mort cellulaire immunogène. Jusqu'à présent, peu d'études se sont intéressées aux mécanismes de mort cellulaire après irradiation α et aucune information n'est disponible sur l'effet des α sur l'immunité. Nous avons donc choisi d'étudier les mécanismes moléculaires de la réponse cellulaire et l'immunogénicité de cellules tumorales après irradiation par le bismuth-213 (213Bi). Nous avons montré que le 213Bi induit un blocage du cycle en G2, l'autophagie et la libération de DAMPs. Les cellules tumorales irradiées peuvent également induire l'activation de cellules dendritiques in vitro. De plus, la vaccination de souris immunocompétentes avec des cellules tumorales irradiées au 213Bi induit une protection anti-tumorale dépendante de lymphocytes T. Nos résultats montrent que l'irradiation α peut stimuler l'immunité adaptative et induire une protection anti-tumorale efficace in vivo. Cette étude ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de traitements combinatoires utilisant la RIT α couplée à l'immunothérapie.

  • Titre traduit

    Contribution to the study of alpha particle radiobiology and their effect on tumour immunogenicity


  • Résumé

    Radioimmunotherapy (RIT) is a therapeutic modality that allows delivering of ionizing radiation (IR) directly to targeted cancer cells. Conventional RIT uses β-emitting radioisotopes, but recently a growing interest has emerged for the clinical development of α particles. Alpha emitters are ideal for killing isolated or small clusters of tumor cells thanks to their high linear energy transfer and short path in tissue. Their efficacy is also less sensitive to dose rate, tissue oxygenation or cell cycle status. In parallel, growing evidence has shown that IR can foster an anti-tumor immune response through the induction of immunogenic cell death. Several studies have described α emitter radiobiology but little is known about cell death mechanisms induced after α radiation and no investigation has been undertaken to analyze the impact of α particles on the immune response. Therefore, we decided to investigate the molecular mechanisms of cell response and immunogenicity of tumor cells after bismuth-213 (213Bi) irradiation. In vitro studies demonstrated that 213Bi treated cells undergo cell cycle arrest in G2 phase, activate autophagy, release DAMPs and activate dendritic cells. Besides, vaccination of immunocompetent mice with 213Bi irradiated tumor cells induce a protective anti-tumor response in vivo that is mediated by tumor specific T cells. Our results demonstrate that α irradiation can stimulate adaptive immunity and elicit an efficient anti-tumour protection. Even though the impact of α radiation on the immune response to cancer will have to be further characterized, this study opens new perspectives for combinatory treatments using α RIT with immunotherapy.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (134 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 109-124 [194 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 13 NANT 13-VS
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