Contribution des cellules NK KIR+ au contrôle de l'infection à cytomégalovirus : implication en greffes allogéniques

par Zakia Djaoud

Thèse de doctorat en Pharmacie. Biologie, médecine et santé. Immunologie

Sous la direction de Christelle Retière.


  • Résumé

    L'alloréactivité des cellules NK joue un rôle clé dans l'immunité antivirale et antitumorale après une allogreffe de CSH. La réactivation du CMV après la greffe induit une expansion clonale des cellules NK NKG2C+ KIR+. Ce phénomène est également observé chez les individus sains, CMV+. Cependant, la contribution des récepteurs KIR au contrôle cellulaire NK de l'infection à CMV n'a pas encore été explorée. Dans ce travail, nous avons observé une expression préférentielle des KIR2DL sur les cellules NK NKG2C+ amplifiées chez les individus CMV+. Dans un modèle in vitro d'infection d'iDC allogéniques, nous avons montré que les récepteurs KIR2D sont requis pour un meilleur contrôle de l'infection à CMV par les cellules NK. Nos résultats indiquent une contribution fonctionnelle des récepteurs KIR2DL1 et KIR2DL3 au contrôle des iDC C2C2 infectées par le CMV et suggèrent un échappement de celui-ci à la reconnaissance par les cellules NK KIR2DL3+, dans un environnement HLA-C1. Dans un modèle d'amplification des cellules NK in vitro, après stimulation avec des B-EBV exprimant la phophoprotéine pp65, nous avons montré que cette dernière inhibe la prolifération des cellules NK KIR2DL3+. Le rôle des cellules NK dans le contrôle de l'infection à CMV dans la transplantation rénale a aussi été exploré dans un modèle de HAEC infectées par le virus, suggérant un rôle privilégié des cellules NK NKG2C+. Dans ce travail de thèse, nous avons également revisité les spécificités des récepteurs KIR2D, montré que le KIR2DS2 peut reconnaître les molécules HLA-C du groupe C1 et déterminé l'impact fonctionnel des KIR2D sur l'alloréactivité des cellules NK et la formation du répertoire cellulaire NK KIR2D. Ces données contribuent à mieux identifier les populations NK impliquées dans le contrôle de l'infection à CMV qui dépend fortement de la nature de la cible cellulaire infectée par le virus, soulevant l'importance du contexte de la greffe allogénique.

  • Titre traduit

    KIR+ NK cell contribution in controlling cytomegalovirus infection : implication in Allogeneic transplants


  • Résumé

    NK cell alloreactivity plays a key role in anti-viral and anti-tumor immunity, particularly in the absence of T cells after allogeneic HSCT. CMV reactivation after transplantation induces clonal expansion of NKG2C+ KIR+ NK cells. This phenomenon is also observed in healthy CMV seropositive individuals. However, KIR contribution in controlling CMV infection is not documented. In this study, we observed that NKG2C+ NK cells amplified in CMV seropositive individuals mainly express KIR2DL receptors. In an in vitro model of allogeneic CMV infected iDC, we showed that KIR2D receptors are required for a better control of CMV infection by NK cells. Our results indicate a functional contribution of KIR2DL1+ and KIR2DL3+ NK cells in controlling CMV-infected C2C2+ iDC and suggest a CMV evasion for KIR2DL3+ NK cell recognition in HLA-C1 environment. Moreover, in an in vitro model of NK cell amplification after stimulation with EBV-B cells expressing pp65 phosphoprotein, we showed that the latter inhibits KIR2DL3+ NK cell proliferation. NK cell role in controlling CMV infection in kidney transplantation has also been explored in a model of HAEC infected by the virus, suggesting a key role of NKG2C+ NK subsets. In this study, we have revisited KIR2D specificities. We showed that KIR2DS2 can recognize HLA-C molecules belonging to C1 group and determined the functional impact of KIR2D engagement with cognate HLA-C ligands on NK cell alloreactivity and KIR2D repertoire formation. Taken together, these data contribute to better identify NK cell subsets involved in controlling CMV infection that is highly dependent on the nature of CMV-infected target cells, raising the importance of allogeneic transplant setting.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (219-[14] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 176-218 [438 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 13 NANT 12-VS
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