Étude des propriétés cytotoxiques et immuno-adjuvantes du virus oncolytique de la rougeole

par Jean-Baptiste Guillerme

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Immunologie

Sous la direction de Marc Grégoire.


  • Résumé

    Le virus atténué de la rougeole est proposé comme agent oncolytique pour infecter et lyser les cellules tumorales sans affecter les cellules saines. Les propriétés immuno-adjuvantes du virus pourraient aussi contribuer à l'efficacité de la virothérapie anti-tumorale. Dans cette étude nous avons évalué les propriétés cytotoxiques et immuno-adjuvantes du virus oncolytique de la rougeole (MV). Dans une première étude, nous avons démontré que le MV infecte et tue efficacement des lignées d'adénocarcinome pulmonaire et de carcinome colorectal in vitro et in vivo, dans des modèles de xénogreffes de tumeurs humaines sur des souris immunodéficientes. Dans une seconde étude, je me suis intéressé aux propriétés immuno-adjuvantes du MV sur les cellules dendritiques plasmacytoides (pDC). Après avoir mis au point l'obtention et la culture des pDC humaines dans le laboratoire, j'ai démontré que les cellules tumorales infectées induisent la maturation des pDC et une large production d'IFN-α. En utilisant un inhibiteur spécifique, j'ai mis en évidence que cette production d'IFN-α est due à l'engagement du Toll-Like Receptor 7 (TLR-7) probablement par l'ARN simple brin du MV. Enfin, j'ai montré que les pDC sont capables de réaliser, à partir des cellules tumorales infectées, la présentation croisée de l'antigène de tumeur NY-ESO-1 à un clone de lymphocyte T CD8+ spécifique à un niveau équivalent aux cellules dendritiques dérivées de monocytes (Mo-DC). Ces résultats suggèrent que l'utilisation du MV en virothérapie anti-tumorale induit une mort cellulaire immunogène permettant la maturation, la sécrétion de grandes quantités d'IFN-α, et la cross-présentation d'antigènes par les pDC.

  • Titre traduit

    Study of cytotoxicity and immuno-adjuvant properties of oncolytic Measles virus


  • Résumé

    Live attenuated and replicative competent measles virus (MV) has been proposed to specifically infect and kill tumor cells without, or limited if any, infection of healthy counterparts. Immuno-adjuvant properties of MV may also have a beneficial role on virotherapy efficacy. Here, we studied cytotoxicity and immuno-adjuvant properties of MV. In a first study, we showed that MV efficiently infects and kills pulmonary and colorectal adenocarcinoma in vitro and in vivo, in a human tumor xenografts model in immunodeficient mice. In a second study, I focused on MV immuno-adjuvant properties on pDC. I developed sorting and culture of human pDC in our laboratory. Then, I showed that MV-infected tumor cells induce pDC maturation and large production of IFN-α. Using a specific inhibitor, I demonstrated that IFN-α production was due to Toll-like Receptor 7 (TLR7) triggering probably by MV single stranded ARN. Finally, I showed that pDC cross-present NY-ESO-1 tumor antigen to a specific CD8+ T cell clone, from MV-infected tumor cells, at a similar level than monocyte-derived dendritic cells (Mo-DC). Altogether, this work suggests that the use of measles virus vaccine in antitumor virotherapy induces immunogenic tumor cell death, allowing pDC to mature, produce high amounts of IFN-α, and cross-present tumor antigens.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (602-[5] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 596-602, 95 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 13 NANT 09-VS
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