Synthese et evaluation biologique de derives de l’aminobenzosuberone, inhibiteurs puissants et selectifs de l’aminopeptidase N ou CD13

par Sarah Alavi

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Céline Tarnus et de Philippe Bisseret.

Soutenue le 28-11-2013

à Mulhouse , dans le cadre de École doctorale pluridisciplinaire Jean-Henri Lambert, ED 494 (Mulhouse) , en partenariat avec Laboratoire de Chimie Organique et Bioorganique / COB (laboratoire) .


  • Résumé

    Le mode d’action des traitements médicaux fait généralement intervenir des interactions entre une (des) molécule(s) et une (des) cible(s) protéique(s) de l’organisme. Au sein de notre équipe, le choix s’est porté vers l’APN, protéine connue depuis les années 2000, pour être impliquée dans les processus d’angiogenèse i.e. la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants, et de migration cellulaire. Compte tenu de la pertinence thérapeutique des fonctions de l’APN et de leur validation lors d’études in vivo, la conception de voies de synthèse simples et efficaces menant à l’inhibiteur le plus puissant et sélectif de l’APN est devenu un des objectifs premier du laboratoire : 3 voies de synthèses sont décrites. Par ailleurs, notre laboratoire s’est intéressé à une nouvelle classe de composés comportant un groupement ferrocényle. En effet, les composés organométalliques suscitent un intérêt grandissant dans le développement de thérapies anticancéreuse ou encore les maladies tropicales. Ses possibilités réactionnelles étendues combinées à ses remarquables propriétés électrochimiques donnent lieu à des molécules nouvelles aux propriétés biologiques étonnantes. Ayant développé la molécule la plus puissante vis-à-vis de l’APN, ses impressionnantes propriétés inhibitrices peuvent être exaltées en créant des molécules à activité duale : inhibitrice de l’APN et cytotoxique vis-à-vis des cellules tumorales. La synthèse de ces composés hybrides ainsi que l’évaluation de leurs effets envers deux cibles, l’APN (porcine et d’Escherichia coli) et les cellules HT1080 (cellules de type fibrosarcome exprimant fortement l’APN), sont décrites dans cette thèse.

  • Titre traduit

    New aminopeptidase (APN/CD13) inhibitors : en route to a highly efficient optically pure phenyl aminobenzosuberone derivative and to its ferrocenyl analogs


  • Résumé

    APN/CD13, a zinc dependent metallo-peptidase ectoenzyme widespread in human tissues is emerging as a new target in cancer therapy. Indeed several studies indicate that APN/CD13 plays an active role in angiogenesis and tumor metastasis. We already prepared a series of (±)-1,4-disubstituted-7-amino-benzocyclohepten-6-ones and discovered the extraordinary inhibitory power of the 1-bromo-4-phenyl derivative (Ki = 60 pM) on mammalian APN/CD13. As recent crystallographic works in collaboration with the Paul Scherrer Institut have revealed that only the (S) enantiomer was efficiently binded to the enzyme active site, we recently developed a new synthetic pathway to prepare this optically pure molecule in benzo-oxepine series. In parallel we prepare analogs equipped with at least one ferrocenyl moiety of potential intrinsic additional cytotoxicity.


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Cette thèse a donné lieu à une publication en 2013 par Université de Haute Alsace [diffusion/distribution] à Mulhouse

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Informations

  • Sous le titre : Synthese et evaluation biologique de derives de l'aminobenzosuberone, inhibiteurs puissants et selectifs de l'aminopeptidase N ou CD13
  • Détails : 1 vol. (226 p.)
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