Conception d’inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase basée sur la plasticité conformationnelle : applications aux domaines kinase des protéines Axl, Abl et Src

par Alexandre Lebeau

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Jean-Francois Guichou et de Gilles Labesse.

Le président du jury était Christian Roumestand.

Le jury était composé de Jean-Francois Guichou, Gilles Labesse, Christian Roumestand, Rachid Benhida, Sylvie Pochet, Gwénaël Chevé.

Les rapporteurs étaient Rachid Benhida, Sylvie Pochet.


  • Résumé

    Le récepteur tyrosine kinase Axl a été découvert en 1988. Depuis, son implication dans les phénomènes de cancérisation a été mis en lumière. Ce récepteur est surexprimé, entre autres, dans les lignées cellulaires du cancer du pancréas et du cancer du sein triple négatif. Le succès des inhibiteurs de kinase contre les cancers (imatinib, erlotinib …) nous a poussés à nous focaliser sur la conception d'inhibiteurs du domaine kinase de la protéine Axl afin d'élaborer de nouveaux anticancéreux. Pour ce faire, nous avons décidé de modéliser le domaine kinase de la protéine Axl en conformations dites ‘active' et ‘inactive'. Les modèles ont ensuite été validés par différentes méthodes : des méthodes de bioinformatique structurale mais aussi par amarrage comparatif et par criblage virtuel focalisé. Sur la base de ces modèles, une chimiothèque virtuelle focalisée a été construite et amarrée dans les modèles d'Axl. J'ai ensuite effectué la synthèse chimique de 15 des ligands conçus à l'étape précédente et ciblant la conformation ‘inactive' du domaine kinase d'Axl. Aucun de ces ligands n'est apparu actif dans les tests in vitro. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la chimie des noyaux 4- et 7-azaindoles. Ces travaux ont permis la synthèse de 12 ligands dirigés contre les conformations ‘inactives' des domaines kinases d'Abl et de Src dont certains ont montré une activité prometteuse. Parallèlement, un criblage a très large échelle a été publié et nous avons utilisé ces nouveaux résultats pour réévaluer l'existence d'une conformation -inactive' – de type « DFG-out » - du domaine kinase d'Axl. Ces travaux permettront la conception de nouveaux ligands ciblant efficacement Axl.

  • Titre traduit

    Design of inhibitors of tyrosine kinase based on the conformational plasticity : applications to protein kinase domains of Axl, Abl and Src


  • Résumé

    The receptor tyrosine kinase Axl was discovered in 1988. Latter on, its involvement in the cancer development was highlighted. Axl is overexpressed in pancreatic cancer and triple-negative breast cancer cell lines. The success of kinase inhibitors (imatinib, erlotinib ...) led us to focus on the design of inhibitors targetting the kinase domain of Axl. As a guide, we modeled the protein-kinase domain in its active and inactive conformations to perform structure-based drug design. The models were then validated by different methods: structural bioinformatics, comparative docking and focused virtual screening. A virtual chemical library was built and docked into Axl models.Then, I synthetized 15 chemical compounds targetting the ‘inactive' conformation of the kinase domain of Axl. However, none were active in an in vitro assay. Then we were interested in the chemistry of 4 and 7-azaindole cores. This work led to the synthesis of 12 ligands among which several showed promising activity against the ‘inactive' conformation of the kinase domains of Abl and Src.Meanwhile, a large-scale screening was published and we used that new data to re-evaluate the modeling of a "DFG-out" inactive conformation of Axl.


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