Rôle de la protéine multifonctionnelle E4F1 et de la voie p53 dans l’homéostasie cutanées

par Perrine Goguet-Rubio

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Laurent Le Cam.

Soutenue le 19-12-2013

à Montpellier 1 , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014) , en partenariat avec Institut de Recherche en Cancérologie (Montpellier) (laboratoire) et de Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (laboratoire) .

Le président du jury était Anne-Marie Martinez.

Le jury était composé de Anne-Marie Martinez, Chloé Feral, Jean Sébastien Annicott.

Les rapporteurs étaient Franck Toledo, Daniel Aberdam.


  • Résumé

    La protéine E4F1 a été identifiée comme une cible cellulaire de l'onco-protéine virale E1A au cours de l'infection par l'adénovirus de type V. Bien que très peu étudiée jusqu'à présent, les travaux du laboratoire d'accueil indiquent cependant qu'E4F1 est une protéine multifonctionnelle ayant à la fois un rôle de facteur de transcription mais fonctionnant également comme une E3 ligase vis-à-vis d'autres régulateurs transcriptionnels tels que les membres de la famille p53. E4F1 se situe au carrefour de plusieurs voies de signalisation fréquemment altérées au cours de la progression tumorale, notamment les voies impliquant les suppresseurs de tumeurs Rb et p53. In vivo, E4F1 est impliqué dans l'homéostasie des cellules souches à travers différents mécanismes encore non élucidés. L'objectif de mon projet de thèse est d'identifier et de caractériser les voies de signalisation impliquant E4F1 dans l'homéostasie des cellules souches. Pour répondre à cette question, j'utilise diverses techniques : Histologie, IHC,FACS, QPCR et des tests clonogénique sur des cellules issues des épidermes de souris E4F1 WT et KO.

  • Titre traduit

    identification of new signaling pathways involving the multifunctional protein E4F1 in stem cell homeostasis


  • Résumé

    E4F1 protein has been first identified in the 80's as a cellular target of the adenoviral oncoprotein E1A. E4F1 is an atypical multifunctional protein with two different activities. In fact, it can acts as a transcriptional factor thanks to its DNA binding domain and exhibits either positive or negative transcriptional activities depending on the promoter context. In addition to its transcriptional activities, E4F1 is also an atypical E3-ligase for other transcription factors, including the p53 tumor suppressor. A growing body of evidence suggests that the multifunctional protein E4F1 is involved in signaling pathways that play essential roles during normal development and tumorigenesis. Moreover, we have shown that skin defect is one of the most striking phenotype of E4F1 conditional knockout mice. E4F1 inactivation in the entire skin or in the basal compartment of the epidermis (K5 specific knockout mice) induces skin homeostasis defects, as evidenced by transient hyperplasia in the interfollicular epithelium and alteration of keratinocyte differentiation, followed by loss of cellularity in the epidermis and severe skin ulcerations. E4F1 depletion alters clonogenic activity of epidermal stem cells (ESCs) ex vivo and ends in exhaustion of the ESC pool in vivo, indicating that the lesions observed in the E4F1 mutant skin result, at least in part, from cell-autonomous alterations in ESC maintenance. The clonogenic potential of E4F1 KO ESCs is partially rescued by Bmi1 overexpression, or by Ink4a/Arf overexpression or p53 depletion. In additions, in vivo, skin phenotype of E4F1 KO mice is also delayed in animals with Ink4a/Arf and E4F1 compound gene deficiencies. Taking together, our data show the essential role of E4F1 protein into Bmi1-Arf-p53 pathway to regulate ESC-dependent skin homeostasis.

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