Impact clinique et biologique des thérapies ciblées en oncologie digestive : application au cancer colorectal métastatique

par Thibault Mazard

Thèse de doctorat en Cancérologie-Radiothérapie

Sous la direction de Marc Ychou.

Le jury était composé de Marc Ychou, Céline Gongora, Jean-François Seitz.

Les rapporteurs étaient Rosine Guimbaud, Christophe Borg.


  • Résumé

    Le traitement médical du cancer colorectal a connu ces dernières années d'importantes avancées avec l'arrivée notamment des thérapies ciblées anti-angiogéniques et anti-EGFR. Néanmoins ces molécules ne bénéficient pas à tous les patients et il est à ce jour impossible de bien individualiser leur utilisation. Mon travail de thèse s'est donc intéressé à d'une part à identifier de nouveaux facteurs prédictifs de réponse en particulier au bévacizumab, d'autre part à rechercher et antagoniser de nouvelles cibles ou des mécanismes participant à la résistance aux molécules disponibles notamment pour les patients non répondeurs aux anti-EGFR. Premièrement, nous avons montré que le sorafenib améliorait l'activité anti-tumorale de l'irinotecan in vitro et in vivo sur des lignées cellulaires de cancer du colon rendues résistantes au SN38 indépendamment de leur statut K-ras. Pour expliquer ce phénomène, nous avons mis en évidence que le sorafenib inhibait la pompe d'efflux ABCG2 et favorisait l'accumulation intra-cellulaire de l'irinotecan et donc sa cytotoxicité. De plus, nous avons vérifié la faisabilité d'une telle association chez l'homme et confirmé son efficacité chez des patients K-ras mutés lourdement prétraités. Deuxièmement, nous avons développé un nouveau score radiologique objectif combinant l'évolution de la taille et la densité tumorale normalisée à celle du foie qui pourrait être utilisé comme marqueur de substitution pour déterminer précocément les bons répondeurs à une chimiothérapie à base de bevacizumab chez des patients présentant des métastases hépatiques.

  • Titre traduit

    Clinical and biological impact of targeted therapies in digestive oncology : application in metastatic colorectal cancer


  • Résumé

    The medical treatment of colorectal cancer has made significant progresses in recent years including the arrival of targeted therapies: anti-angiogenic and anti-EGFR. However, these molecules don't benefit all patients and their use is not well personalized. My thesis is therefore aimed, on one hand, to identify new predictors of response especially to bevacizumab and, on the other hand, to find and antagonize new targets or mechanisms involved in chemo-resistance, especially for K-ras mutated patients. Firstly, we have showed that sorafenib improved the anti-tumoral activity of irinotecan, both in vitro and in vivo, in SN-38 resistant colon adenocarcinoma cell lines independently of their K-ras status. To explain this phenomenon, we have demonstrated that sorafenib inhibited the efflux pump ABCG2 and promoted the intracellular accumulation of irinotecan and thus its cytotoxicity. In addition, we have checked the feasibility of such an association in human and confirmed its efficacy in K-ras mutated heavily pretreated patients. Secondly, we have developed a new objective radiological score combining both tumor size and density normalized to the liver that could be used as objective surrogate markers to determine early good responders after bevacizumab-containing chemotherapy in patients with colorectal liver metastases.

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