Ciblage de l'entité HER2/HER3 par des anticorps monoclonaux pour le traitement des cancers du pancréas exprimant faiblement HER2.

par Gaëlle Thomas

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de André Pèlegrin et de Christel Larbouret.

Le président du jury était David Azria.

Le jury était composé de André Pèlegrin, Christel Larbouret, Philippe Soubeyran, Ariel Savina.

Les rapporteurs étaient Isabelle Van Seuningen.


  • Résumé

    Avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 5%, l'adénocarcinome pancréatique (PDAC) est l'un des cancers les plus agressifs et pour lequel les thérapies existantes sont largement insuffisantes. Ce cancer est caractérisé par un tissu fibreux dense et un stroma très développé, en constante interaction avec la tumeur, favorisant le développement d'un environnement propice à la progression tumorale. Actuellement, la gemcitabine est la seule chimiothérapie approuvée capable de prolonger légèrement la survie des patients. Une thérapie ciblée dirigée contre l'EGFR, l'erlotinib, a prouvé que le ciblage de cette famille pourrait être une stratégie intéressante dans cette pathologie mais qu'une sélection des patients était indispensable pour augmenter les réponses thérapeutiques. Deux récepteurs de cette famille, HER2 et HER3, dimérisent pour former une entité particulièrement agressive et impliquée dans la croissance tumorale des PDACs. Diverses techniques récemment développées sont utilisées pour quantifier ces dimères, afin d'étudier leur rôle, mais également pour tenter de les cibler, et empêcher leur signalisation dans différents cancers. A l'heure actuelle, le pertuzumab est le seul anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur HER2, capable de bloquer sa dimérisation, et utilisé en clinique. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés au rôle de HER3 en tant que cible et marqueur pronostique de l'effet du pertuzumab sur les PDAC exprimant faiblement HER2. Puis dans une deuxième partie, nous avons étudié et comparé les effets de différents anticorps monoclonaux dirigés contre HER2 et/ou HER3, sur la prolifération tumorale de tumeurs du pancréas. L'ensemble de ces résultats a permis d'établir que le ciblage du dimère HER2/HER3 s'avère être une stratégie prometteuse pour inhiber la croissance des tumeurs du pancréas exprimant faiblement HER2, et que le récepteur HER3 pourrait être un marqueur pronostique de l'effet du pertuzumab.

  • Titre traduit

    HER2/HER3 entity targeting with monoclonal antibodies in low-HER2 expressing pancreatic cancers.


  • Résumé

    With a 5-year survival lower than 5%, PDAC is one of the worst cancers in terms of mortality, and for which existing therapies are unsatisfying. This cancer is characterized by a dense fibrotic tissue and an over-developed stroma, in continual interaction with the tumor, promoting the development of an ideal environment for tumor progression.To date, gemcitabine is the only approved chemotherapy able to slightly increase patients' survival. The use of erlotinib, an EGFR targeting therapy, underlined that EGFR family targeting could be an interesting treatment strategy in this pathology, but that a better patients' selection is essential to increase therapeutic response. Two receptors of this family, HER2 and HER3, are able to dimerize to consititute an aggressive entity, involved in PDAC tumoral growth. Various recently developed techniques are used to quantify those dimers, in order to study their role, but also to target them and block their signaling in cancer cells. Pertuzumab is currently the only HER2-targeting monoclonal antibody able to block its dimerization and used in clinic. We first evaluated the role of HER3 as therapeutic target and prognostic marker of pertuzumab efficacy on HER2-low expressing PDACs. We then studied and compared therapeutic effects on pancreatic tumor proliferation of different antibodies targeting HER2 and/or HER3. Taken together, those results demonstrated that HER2/HER3 dimers targeting is a promising strategy to inhibit low-HER2 expressing pancreatic tumor growth, and that HER3 could be a pronostic marker for pertuzumab efficacy in those cancers.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Médecine-Unité pédagogique médicale.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.