Conception et synthèse d'inhibiteurs de la NO Synthase inductible à visée thérapeutique
Auteur / Autrice : | Elodie Mauchauffee |
Direction : | Jean-François Hernandez |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie des biomolécules pour la santé |
Date : | Soutenance le 06/12/2013 |
Etablissement(s) : | Montpellier 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-2014) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier) |
Jury : | Président / Présidente : Jean Martinez |
Examinateurs / Examinatrices : Jean-François Hernandez, Jean Martinez, Nadia Walchshofer, Anne-Dominique Lajoix | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Willand, Jean-Luc Boucher |
Résumé
Depuis sa découverte, le monoxyde d'azote n'a pas cessé d'intéresser la communauté scientifique. Sa biosynthèse est catalysée par les NO Synthases, qui est une famille de trois isoenzymes. La NOS neuronale et la NOS endothéliale sont constitutives et produisent du NO impliqué dans la neurotransmission et la vasodilatation respectivement. La NOS inductible quant à elle produit du NO impliqué dans la réponse immunitaire innée. Une surproduction de monoxyde d'azote est impliqué dans de nombreuses pathologies comme les maladies neuro-dégénératives ou les maladies chroniques à composantes inflammatoires. L'inhibition de iNOS et nNOS présente donc un grand intérêt thérapeutique. Cependant l'enjeu est de développer des inhibiteurs hautement sélectifs, afin de préserver les fonctions vitales de eNOS.Nous avons choisi de synthétiser des composés constitués d'un analogue de substrat tel que thiocitrulline et S-alkyl-isothiocitrulline auquel est ajouté, par un lien peptidique ou hétérocyclique, un résidu susceptible de se lier dans le canal d'accès du substrat, région moins conservée du site actif pouvant fournir des interactions spécifiques. La synthèse de ces composés a été réalisée sur support solide selon une méthode d'ancrage par la chaîne latérale développée au laboratoire, ou pour certains composés, selon une méthode classique d'ancrage par l'amine alpha, ces deux méthodes offrant un fort potentiel en chimie combinatoire. Les différents composés synthétisés ont été testés sur les trois isoformes recombinantes.Un second travail est brièvement exposé dans ce manuscrit. La synthèse de cyclopeptides basés sur le motif RGD impliqué dans la liaison aux intégrines a été réalisée selon un mode de cyclisation développé au laboratoire faisant intervenir la formation d'un pont guanidine qui sera ensuite diversement substitué. L'étude RMN et l'évaluation de leur activité biologique sur les récepteur opioïdes semble montrer un influence de la substitution du pont sur leur conformation et leur activité.