Nouveaux rôles du complexe CCR4-NOT dans le contrôle de l'expression des gènes eucaryotes
Auteur / Autrice : | Clément Chapat |
Direction : | Laura Corbo |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie |
Date : | Soutenance le 17/09/2013 |
Etablissement(s) : | Lyon 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon |
Jury : | Président / Présidente : Germain Gillet |
Examinateurs / Examinatrices : Cécile Caron | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Martine Simonelig, Dominique Weil |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
De la synthèse des ARNm jusqu'à leur dégradation, le complexe CCR4-NOT est un régulateur essentiel de l'expression des gènes eucaryotes. CAF1 est une sous-unité catalytique qui joue un rôle central dans la fonction de ce complexe. La protéine humaine hCAF1 possède une activité déadénylase, régule la méthylation des arginines dépendante de PRMT1 et est un régulateur transcriptionnel des récepteurs nucléaires. Bien que l'ensemble des travaux publiés sur hCAF1 lui confère une place importante dans la régulation de l'expression des gènes, son mécanisme d'action et surtout les voies de signalisation qu'elle régule restent encore mal compris dans les cellules humaines. Lors de ce travail de thèse, nous avons mis en évidence une nouvelle fonction de la protéine hCAF1 comme régulateur de la voie des interférons via le contrôle du facteur de transcription STAT1 et la dégradation de ses ARNm cibles. L'identification de hCAF1 comme régulateur de l'activité de STAT1 et de la réponse aux interférons est très importante car des activations anormales de ces voies sont associées à de nombreuses pathologies telles que le cancer ou des maladies immunitaires. En parallèle, nous avons caractérisé un nouvel isoforme nommé hCAF1v2 produit par le gène humain Caf1 suite à un évènement d'épissage alternatif. Nos résultats indiquent que hCAF1v2 présente une divergence fonctionnelle vis-à-vis de hCAF1 puisqu'elle ne possède pas d'activité déadénylase intrinsèque et s'avère requise pour la régulation de la méthylation des arginines via son interaction avec l'enzyme PRMT1. L'ensemble des résultats obtenus identifient une nouvelle voie de signalisation régulée par la protéine hCAF1 dans les cellules humaines et permettent de mieux comprendre l'implication du complexe CCR4-NOT dans les mécanismes de régulation de l'expression des gènes