Implication du récepteur à dépendance TRKC et de son ligand NT-3 en cancérogénèse : de la recherche fondamentale à la thérapeutique

par Anne-Laure Genevois

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Servane Delamasure.

Soutenue le 09-07-2013

à Lyon 1 , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Christophe Saurin.

Le jury était composé de Philippe Bertolino.

Les rapporteurs étaient Patrick Legembre, Xuefen Le Bourhis.


  • Résumé

    Le récepteur à neurotrophine TrkC a été identifié comme étant un récepteur à dépendance : en l'absence de son ligand NT-3, il déclenche l'apoptose. En effet, la survie des cellules qui expriment ces récepteurs dépend de la disponibilité en ligand, un mécanisme qui inhibe la prolifération incontrôlée et la migration des cellules tumorales. TrkC, en tant que récepteur à tyrosine kinase, est généralement considéré comme un proto-oncogène. Or nous montrons que l'expression TrkC est diminuée dans une grande fraction des cancers colorectaux humains, principalement par méthylation du promoteur de TrkC. En outre, ce mécanisme confère un avantage sélectif aux lignées cellulaires colorectales pour inhiber la mort des cellules tumorales. De plus, la réexpression de TrkC dans les lignées tumorales colorectales est associée à la mort des cellules tumorales et à l'inhibition in vitro des caractéristiques de transformation cellulaire, et in vivo de la croissance tumorale. Ensemble, ces données permettent de conclure que TrkC est un gène suppresseur de tumeur dans le cancer colorectal. Le mécanisme moléculaire par lequel TrkC déclenche l'apoptose implique le clivage de son domaine intracellulaire, ce qui libère un fragment pro-apoptotique (TrkC KF). Nous montrons que TrkC KF interagit avec Cobra1, un cofacteur de BRCA1, et que Cobra1 est nécessaire à l'apoptose induite par TrkC. Cobra1 conduit TrkC KF à la mitochondrie, où il favorise l'apoptose apoptosome-dépendante. Ainsi, nous proposons qu'en l'absence de NT-3, le clivage protéolytique de TrkC conduit à la libération d'un fragment tueur qui déclenche l'apoptose mitochondriale, via le recrutement de Cobra1

  • Titre traduit

    Involvement of the dependence receptor TRKC and its ligand NT-3 in tumorigenesis : from basic research to targeted therapy


  • Résumé

    The neurotrophin receptor TrkC was recently identified as a dependence receptor, and, as such, it triggers apoptosis in the absence of its ligand, NT-3. Indeed cells that express these receptors are thought to be dependent on ligand availability for their survival, a mechanism that inhibits uncontrolled tumor cell proliferation and migration. TrkC, as a classic tyrosine kinase receptor, is generally considered to be a proto-oncogene. We show that TrkC expression is down-regulated in a large fraction of human colorectal cancers, mainly through promoter methylation. Moreover, we show that TrkC silencing by promoter methylation is a selective advantage for colorectal cell lines to limit tumor cell death. Furthermore, reestablished TrkC expression in colorectal cancer cell lines is associated with tumor cell death and inhibition of in vitro characteristics of cell transformation, as well as in vivo tumor growth. Together, these data support the conclusion that TrkC is a colorectal cancer tumor suppressor. TrkC triggers apoptosis in the absence of its ligand NT-3 : the molecular mechanism for apoptotic engagement involves the double cleavage of the receptor's intracellular domain, leading to the formation of a proapoptotic fragment (TrkC KF). We show that TrkC KF interfacts with Cobra1, a putative cofactor of BRCA1, and that Cobra1 is required for TrkC-induced apoptosis. Cobra1 shuttles TrkC KF to the mitochondria, where it promotes apoptosome-dependent apoptosis. Thus, we propose that, in the absence of NT-3, the proteolytic cleavage of TrkC leads to the release of a killer fragment that triggers mitochondria-dependent apoptosis via the recruitment of Cobra1


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