Implication de la protéine onco-suppressive BRCA1 dans la régulation de la traduction

par Estelle Dacheux

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire. Oncologie

Sous la direction de Nicole Dalla Venezia.

Soutenue le 05-06-2013

à Lyon 1 , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (laboratoire) .

Le président du jury était Jérôme Lamartine.

Le jury était composé de Bernard Lopez.

Les rapporteurs étaient Catherine-Laure Tomasetto, Stéphan Vagner.


  • Résumé

    BRCA1 est l’un des deux gènes majeur de prédisposition au cancer du sein. Les multiples partenaires protéiques de BRCA1 lui confèrent de nombreuses fonctions par lesquelles elle peut assurer la surveillance de l’intégrité cellulaire. L’équipe dans laquelle j’ai mené ma thèse a identifié un nouveau partenaire protéique de BRCA1, la protéine de liaison au poly(A) des ARN messagers PABP1, et a ainsi mis en lumière l’implication de BRCA1 dans la régulation de la traduction [1]. Durant ma thèse, j’ai étudié cette nouvelle fonction de BRCA1 et essayé de comprendre si, et comment, elle pourrait contribuer à son rôle de suppresseur de tumeur. J’ai tout d’abord montré que BRCA1 est associée avec la fraction ribosomique des cellules, et plus particulièrement à la fraction subpolysomique, ce qui pourrait indiquer sa participation à l’initiation de la traduction. De plus, nos résultats indiquent que BRCA1 pourrait participer à un complexe non canonique d’initiation de la traduction. Dans la mesure où BRCA1 n’est pas un facteur canonique d’initiation de la traduction, il est peu probable qu’elle intervienne dans la traduction de tous les ARNm. Notre hypothèse est qu’elle pourrait réguler la traduction d’ARNm spécifiques codant pour des protéines impliquées dans ses différentes fonctions de surveillance de l’intégrité cellulaire. Afin d’identifier les cibles traductionnelles de BRCA1, j’ai réalisé une analyse transcriptomique comparative du contenu des polysomes de cellules épithéliales mammaires MCF7 exprimant de façon transitoire un ARN interférent dirigé contre BRCA1 ou contrôle. Parmi les ARNm cibles de l’activité traductionnelle de BRCA1, beaucoup codent effectivement pour des protéines impliquées dans les fonctions auxquelles elle participe. Ce travail confirme que la participation de BRCA1 à la régulation de la traduction pourrait être une autre voie par laquelle BRCA1 exerce son rôle de suppresseur de tumeur. De plus, l’analyse des cibles traductionnelle de BRCA1 pourrait conduire à l’identification de nouvelles fonctions de cette protéine ainsi qu’à la découverte de marqueurs tumoraux ou de cibles thérapeutiques pour les patients porteurs d’une mutation de BRCA1

  • Titre traduit

    BRCA1 tumor suppressor is involved in translational control


  • Résumé

    BRCA1 is one of the two major genes of breast cancer susceptibility. The numerous binding partners of BRCA1 allow it to participate to several cellular pathways which globally contribute to its cell surveillance capacity. The team in which I performed my PhD identified a new bindind partner of BRCA1, the Poly(A)-Binding Protein 1 and, consequently, a new function of this tumor suppressor, namely, the translation regulation [1]. During my PhD, I studied this new function and try to elucidate if, and how, this function could participates to the BRCA1’s tumor suppressive activity. I first showed that BRCA1 is associated with the ribosomal fraction of the cell, and more precisely, with the subpolysomal fraction, which could indicate that BRCA1 participates to the initiation step of translation. Moreover, our results suggest that BRCA1 could participate to a non canonical initiation complex. Given that BRCA1 is not a canonical translation initiation factor, it is unlikely that BRCA1 regulates the translation of all mRNAs. Our hypothesis is that BRCA1 could regulate the translation of specific mRNAs involved in its various cell surveillance functions. In an attempt to identify the BRCA1 translational targets, we performed a microarray analysis of polysomes-bound mRNAs in MCF7 cells transiently expressing siRNA directed against BRCA1 or control siRNA. We found that, among the translational targets of BRCA1, many indeed encode proteins involved in the same main functions as BRCA1’s. Altogether, our results suggest that the involvement of BRCA1 in translation regulation could be another way by which BRCA1 exerts its tumor suppressor role. Moreover, the analysis of the BRCA1’s translational targets could lead to the identification of new functions for BRCA1 as well as to the discovery of new tumoral markers and therapeutic targets for the BRCA1 mutated patients

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