Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux dérivés flavonoïdiques inhibiteurs potentiels de la cyclooxygénase-2

Design, synthesis and biological evaluation of novel flavonoid derivatives as potential cyclooxygenase-2 inhibitors

• Auteur / Autrice : Rokhaya Gueye
• Direction : Catherine Fagnere, Jean-Luc Duroux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Limoges

Mots clés

Mots clés contrôlés

Flavonoïdes

Cyclo-oxygénases

Eicosatétraénoïque, Acide

Résumé

La cyclooxygénase-2 (COX-2) est une enzyme qui catalyse l’étape initiale du métabolisme d’un acide gras, l’acide arachidonique, présent dans les phospholipides membranaires. Elle joue un rôle majeur dans les phénomènes inflammatoires. La COX-2 représente ainsi la cible moléculaire d’une classe d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) qui présentent moins d’effets indésirables sur la sphère gastro-intestinale que les AINS traditionnels mais pour lesquels demeure néanmoins une certaine cardio-toxicité. D’autre part, les flavonoïdes constituent une large famille de composés naturels qui possèdent de nombreux effets biologiques dont une activité anti-inflammatoire via une inhibition de la COX-2. Nous nous intéressons ainsi à la conception de nouveaux inhibiteurs de la COX-2 présentant un noyau de base de structure flavonoïdique. L’introduction, sur ce squelette flavonoïdique, d’un pharmacophore (groupements méthylsulfone ou sulfonamide) et/ou d’autres substituants nous a permis d’étudier l’effet de cette pharmacomodulation sur l’inhibition de la production de la prostaglandine E2, production qui est catalysée par la COX-2. Des 2’-hydroxychalcones ont été synthétisées par la condensation de Claisen-Schmidt entre une 2’-hydroxyacétophénone et un benzaldéhyde judicieusement substitués, certains d’entre eux ayant dû être préparés par synthèse totale. D’autres dérivés flavonoïdiques (flavanones, flavones, flavonols) ont également été obtenus à partir de 2’-hydroxychalcones. Une présentation du sujet de thèse, les méthodologies de synthèse et les évaluations biologiques des molécules d’intérêt sont exposées dans ce manuscrit.

Cyclooxygenase-2 (COX-2) catalyses the conversion of arachidonic acid which is derived from membrane phospholipids. COX-2 is an inducible enzyme responsible for inflammatory reactions making it a molecular target for the therapeutic effect of second generation nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). These compounds have better gastric safety profiles than traditional NSAIDs but, their administration is associated with increased cardiovascular risks. Flavonoids are natural compounds, widely distributed in the plant kingdom, which possess a wide variety of biological properties such as an anti-inflammatory activity through COX-2 inhibition. This study examined the pharmacomodulation of flavonoids in order to develop novel COX-2 inhibitors. Pharmacophores associated with COX-2 inhibition (methylsulfone or sulfonamide groups) and/or other substituents were introduced on the flavonoid skeleton. The inhibitory activity against COX-2 catalysed prostaglandin E2 production of synthesized flavonoid derivatives was studied. 2’-hydroxychalcones were synthesized through Claisen-Schmidt condensation between appropriately substituted 2’-hydroxyacetophenones and benzaldehydes. Some of these compounds required preparation by total synthesis. The 2’-hydroxychalcones were key compounds from which other flavonoid derivatives (flavanones, flavones, flavonols) were obtained. A presentation of the research project, the synthetic methodologies and the biological evaluations of the molecules of interest are described in this manuscript.