Modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de population : analyse des facteurs prédictifs de réponse aux médicaments immunosuppresseurs administrés en transplantation rénale

Population pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling : analysis of predictors of response to immunosupressant drugs in kidney transplantation

• Auteur / Autrice : Zeinab Daher Abdi
• Direction : Annick Rousseau, Aurélie Prémaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Pharmacologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Limoges

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunosuppresseurs

Transplantation rénale

Métabolisme -- Effets des médicaments

Rein

Pharmacocinétique

Immunosuppresseurs

Rein -- Transplantation

Résumé

Ce travail porte sur des études de modélisation menées en transplantation rénale et en oncologie. L’effet de l’exposition longitudinale de l’acide mycophénolique (AMP) sur la survie sans rejet aigu du greffon rénal au cours de la 1ère année post-greffe a été démontré dans un modèle joint développé par la méthode des modèles linéaires à effets mixtes. Ce premier modèle a permis de proposer des cibles d’exposition variant avec le délai post-greffe, pour le suivi thérapeutique du mycophénolate mofétil, prodrogue de l’AMP. Par la méthode des modèles non-linéaires à effets mixtes, un modèle joint plus complexe, prenant en compte l’exposition longitudinale aux médicaments immunosuppresseurs co-administrés a confirmé l’effet de l’exposition à l’AMP sur le devenir du patient greffé. Le rôle des infections et maladies à cytomégalovirus sur le devenir du patient greffé a aussi pu être démontré dans ce modèle. Une analyse de survie du greffon par arbre de régression et de classification a révélé l’existence de sept profils de patients dont la survie du greffon à 10 ans variait de 20 à 95%. La valeur de créatinine sérique et la protéinurie 12 mois après la greffe, le profil d’évolution de la créatinine sérique dans la 1ère année post-greffe, le développement d’anticorps anti-HLA spécifiques du donneur, le rejet aigu, la présence d’anticorps anti-HLA avant la greffe chez les patients retransplantés étaient les principaux facteurs associés à une réduction de la survie du greffon. Un modèle pharmacocinétique de population de la capécitabine a été développé afin de quantifier l’influence du grand âge (≥75 ans) sur l’exposition à la capécitabine et à ses métabolites.

This work focuses on modeling studies conducted in renal transplantation and oncology. The effect of longitudinal exposure of mycophenolic acid (MPA) on acute rejection-free renal graft survival, through the first year post-transplant has been demonstrated using a joint model based on the method of linear mixed-effects models. This first model was used to propose target exposures varying with the post-tranplant time, and which could be used for therapeutic monitoring of mycophenolate mofetil, a prodrug of MPA. A more complex joint model was developed using the method of non-linear mixed effects models. It took into account the longitudinal exposure to co-administered immunosupressive drugs and confirmed the effect of MPA exposure on transplant patient outcome. The role of cytomegalovirus infection and disease on transplant patient outcome has also been demonstrated with this model. A graft survival analysis based on a regression and classification tree revealed the existence of seven profiles of patients for whom graft survival at 10 years ranged from 20 to 95 %. The main factors associated with reduced graft survival were the value of serum creatinine and proteinuria 12 months after transplantation, the pattern of change in serum creatinine in the first year post-transplant, the development of anti-HLA antibodies specific to donor, acute rejection and the presence of anti-HLA antibodies before transplantation in retransplanted patients. A population pharmacokinetic analysis of capecitabine has been developed to quantify the influence of old age (≥75 years) on exposure to capecitabine and its metabolites.