Développement d'un nouveau modèle orthotopique de glioblastome humain chez la souris

par Feriel Tiar

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de François Berger.

Soutenue le 29-10-2013

à Grenoble , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Institut des neurosciences de Grenoble (laboratoire) .

Le président du jury était Chantal Remy.

Le jury était composé de François Berger.

Les rapporteurs étaient Isabelle Berry, Emmanuel Garcion.


  • Résumé

    Le glioblastome représente le sous-type de tumeur cérébrale le plus fréquent et le plus agressif. Malgré une meilleure compréhension de la maladie ainsi que l'émergence de nouvelles cibles, voire de nouveaux outils thérapeutiques, son pronostic reste inchangé. En effet, l'échec de l'extrapolation des résultats vers la clinique met en exergue la nature complexe de la maladie et la dimension décisive des modèles animaux adéquats et prédictifs dans l'étude des nouvelles thérapies. Et pour cause, un modèle animal idéal doit pouvoir reproduire les caractéristiques histo-pahologiques, génétiques et diagnostics de la pathologie humaine. Il doit avoir également une survie suffisante pour permettre la mise en place et l'évaluation de nouveaux traitements. Au cours de ce travail, nous avons développé un nouveau modèle de tumeur orthotopique chez la souris à partir de cellules de glioblastome humain cultivées en neurosphères. D'une façon similaire aux protocoles cliniques de neuro-imagerie, les techniques classiques d'IRM et les critères radiographiques ont été utilisés afin d'étudier la croissance tumorale de ce modèle ainsi que l'évaluation de sa réponse au traitement à base de temozolomide. Les observations par imagerie ont été complétées et/ou confirmées par examen histologique ainsi que par l'étude du transcriptome. Comme en clinique, ce nouveau modèle orthotopique présente une tumeur invasive et nécrotique, une résistance au temozolomide ainsi que des signatures moléculaires associées aux observations histologiques. De plus, ce modèle tumoral est caractérisé par une dynamique de signalisation promouvant l'invasion, la migration et la résistance à l'apoptose à l'origine de sa survie post-thérapeutique. Ainsi, ce modèle préclinique mime, au plus près, les caractéristiques de la pathologie humaine avec une médiane de survie des animaux de 82 jours, ce qui le rend pertinent pour l'évaluation préclinique des nouvelles stratégies thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Characterization of an orthotopic mouse model developed from human glioblastoma spheres


  • Résumé

    Glioblastoma is the most common and aggressive subtype of brain tumors. Despite a better understanding of the disease and also the emergence of new therapeutic targets and strategies, the prognosis of patients remains unchanged. The failure to extrapolate preclinical results to the clinics highlights the complex nature of the disease and the importance of appropriate and predictive animal models for the study of new therapies. A pertinent animal model should be able to reproduce the characteristic of the human pathology in terms of disease development pattern, histological and transcriptomic specification, drug failure as well as diagnostic features. In this work, we developed a novel orthotopic mouse model derived from human glioblastoma spheres. Like in clinics, conventional MRI techniques and radiographic criteria were used to characterize tumor growth and treatment response to temozolomide. MRI findings have been completed and/or confirmed by histological examination and transcriptomic studies. Like clinically encountered tumors, this new orthotopic tumor model presents an infiltrating growth pattern, resistance to temozolomide and a molecular signature associated with histological features. In addition, this tumor model is characterized by a dynamic signaling pathway, which promotes cell invasion and migration as well as resistance to apoptosis and consequently to treatment. Thus, this preclinical model mimics clinical features of human glioblastoma and has a median host survival time of 82 days, which would be relevant in the assessment of preclinical therapies.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Service Interétablissement de Documentation. Documentation électronique.
  • Bibliothèque : Université Savoie Mont Blanc (Chambéry-Annecy). Service commun de la documentation et des bibliothèques universitaires. Bibliothèque électronique.
  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation. STM. Documentation électronique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.