Synthèse de vecteurs peptidiques non-viraux : vectorisation et ciblage tumoral

par Michaël Claron

Thèse de doctorat en Chimie biologie

Sous la direction de Didier Boturyn.

Soutenue le 29-11-2013

à Grenoble , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Département de chimie moléculaire (Grenoble) (laboratoire) .

Le président du jury était Pascale Delangle.

Le jury était composé de Pascal Dumy.

Les rapporteurs étaient Fabienne Burlina, Gilles Subra.


  • Résumé

    Dans l’optique de développer de nouveaux agents bio-inspirés pour la détection et/ou le traitement des cellules cancéreuses, nos travaux se sont tournés vers la synthèse de macromolécules peptidiques complexes ayant la capacité de reconnaître les cellules tumorales. Ces travaux visent à développer des molécules permettant de cibler des particularités cellulaires présentes sur les cellules tumorales dans le but d’obtenir un traitement personnalisé via une vectorisation active permettant une augmentation de l'efficacité thérapeutique et une réduction intrinsèque de la toxicité du traitement. Pour cela, ces biomolécules doivent posséder à la fois un site de reconnaissance pour la liaison avec des protéines présentes à la surface de la cellule cible et un ou plusieurs éléments utilisés pour détecter et/ou détruire la cible. Ces systèmes ont été élaborés à partir d'un châssis moléculaire cyclodécapeptidique présentant des propriétés conformationnelles particulières. Plusieurs approches ont été envisagées. La première a consisté à rechercher de nouveaux ligands de récepteurs tumoraux en s'inspirant du domaine de reconnaissance d'un anticorps monoclonal thérapeutique. Dans ce contexte, nous avons proposé la conception de mimes du Rituximab ciblant l'antigène CD20 utilisé dans le traitement des lymphomes Non-Hodgkinien. Dans la seconde approche, nous avons développé des vecteurs destinés à des applications d'imagerie tumorale. Pour cela, des châssis multivalents présentant des ligands peptidiques RGD ciblant l'intégrine alpha-v-beta-3 ont été conjugués avec différents agents de détection puis évalués par des techniques d'imagerie telles que la TEP, la TEMP et l’imagerie optique. Toujours dans un but de diagnostic des cellules tumorales, nous nous sommes par la suite tournés vers l’application à la capture cellulaire. Pour cela, une surface d’or à été modifiée via la formation d’une monocouche organisée SAM (« Self-assembled monolayer ») présentant des cyclodextrines. Un gabarit peptidique adéquat a ainsi permis la capture et le relargage sélectif de cellules tumorales mesurées par la technique de microbalance à quartz. Ces mêmes vecteurs, validés pour le diagnostic ont par la suite été couplés à des peptides cytotoxiques issus d’une protéine pro-apoptotique « Bax ». Enfin, une dernière partie a été consacrée à la recherche de nouveaux composés comportant plusieurs éléments de ciblage tumoraux. Ces molécules présentent deux ligands de ciblage des récepteurs surexprimés sur la membrane et peuvent ainsi permettre une meilleure sélectivité vis-à-vis des tissus tumoraux.

  • Titre traduit

    Synthesis of non viral peptide vectors : targeting of cancer


  • Résumé

    In order to develop new agents for cancer diagnosis and treatment, our work aims to synthesize complex peptide macromolecules that are able to specifically recognize cancer cells. Our goal is to increase the therapeutic efficiency and reduce the toxicity of currently available drugs using "targeted strategies". In this context, we designed sophisticated macromolecules encompassing a cell recognition domain and one or several components used to detect and/or destroy the target. This system was prepared starting from a cyclodecapeptidic scaffold presenting particular conformational properties. Different approaches were considered. First of all our work was to investigate new tumor receptor ligands based on the recognition domain of a therapeutics monoclonal antibody. We proposed the design of Rituximab mimics which targets the CD20 antigen used for the treatment of Non-Hodgkin lymphoma. In a second approach, we prepared new vectors for tumor imaging. For this purpose, multivalent scaffolds containing RGD peptide that targets alpha-v-beta-3 integrin were combined with several detection elements and evaluated by using PET, SPECT and optical imaging techniques. We also used this peptide vector for the selective cell capture and release from flowing suspensions, using a gold surface modified with a cyclodextrin-containing self-assembled monolayer (SAM). A scaffold containing ferrocenyl and -RGD- ligands permitted the selective capture and release of tumor cells. This experiment was monitored by QCM-D. This vector has been next grafted to a cytotoxic peptide that was discovered from a pro-apoptotic protein named “Bax”. Finally, we designed new molecules which include an additional ligand for the cell’s surface to increase the selectivity and the affinity of tumor tissue.


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