Contingent microARN des exosomes, diagnostic et physiopathologie des gliomes

par Hélène Ipas

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Jean-Paul Issartel.

Soutenue le 31-10-2013

à Grenoble , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Grenoble Institut des Neurosciences (laboratoire) et de INSERM U836, équipe 7, Nanomédecine et cerveau (équipe de recherche) .

Le président du jury était Georges Stepien.

Le jury était composé de François Berger.

Les rapporteurs étaient Emmanuel Garcion, Michel Record.


  • Résumé

    Les tumeurs gliales du cerveau et en particulier les glioblastomes sont des tumeurs de très mauvais pronostic. Les paramètres qui contrôlent des phénotypes comme l'agressivité, la migration, ou la chimio-résistance de ces tumeurs sont mal connus. Dans ce contexte tumoral, il est envisagé que les microARN (ARN non-codants d'une vingtaine de bases) soient des acteurs essentiels des phénomènes de modification phénotypique parce qu'ils sont capables d'orchestrer l'expression de nombreux gènes. Nous avons montré que les microARN sont des marqueurs tissulaires précieux pour le diagnostic permettant de différencier les deux types principaux de gliomes à partir de prélèvements tumoraux. Nous avons aussi observé que plusieurs microARN sont, en outre, sécrétés par les cellules gliales saines ou cancéreuses au sein de microvésicules appelées exosomes. Le contenu en ARN de ces exosomes a été caractérisé par analyse moléculaire transcriptomique (ARN messagers et microARN) par techniques d'hybridation sur puces à ADN Affymetrix. Les profils ARN exosomaux sains et cancéreux sont distincts, mais ils ne reflètent pas intégralement le profil ARN des cellules dont ils sont issus. Des conditions de stress hypoxique ou l'utilisation de composés pharmacologiques (GW4869 et 5-aza-2'-désoxycitidine) n'affectent pas la quantité d'exosomes produite par la lignée de glioblastome (U87) en culture. Les profils ARN sont cependant modifiés, et le contenu des exosomes produits semble donc être un mécanisme actif et régulé. Enfin, des exosomes cancéreux incubés avec des cellules saines ont très peu d'effet sur le phénotype de celles-ci. Les microARN tissulaires et exosomaux seraient donc des acteurs importants de la physiopathologie du gliome et de sa progression, dont les rôles restent encore à préciser.

  • Titre traduit

    MicroRNA contents of exosomes, diagnosis and physiopathology of gliomas


  • Résumé

    Brain glial tumors, and particularly glioblastomas, are tumors with a very bad prognosis. Nowadays, parameters that control aggressiveness, migration or chemo-resistance are poorly known. In this tumor context microRNAs (20 base-long non-coding RNAs) are thought to be essential actors of phenotypic-modification phenomenons as they are able to control the expression of numerous genes. We showed that microRNAs are precious diagnosis tissular markers helping in differentiating two principal tumor types from tissular samples. We also observed that several microRNAs are secreted by glial cells in microvesicles called exosomes. The exosomes RNA content was characterized by molecular transcriptomic analysis (messenger RNAs and microRNAs) using Affymetrix hybridization techniques. The healthy and cancerous exosomal RNA profiles are distinct but do not reflect the RNA profile of the cells they are derived from. Oxygen stress conditions, or use of chemical drugs (GW4869 or 5-Aza-2'-deoxycitidine), do not affect the quantity of exosomes produced by the culture cell line of glioblastoma U87. Nevertheless, the RNA profiles are modified and contents of exosomes produced seem to be controled by an active and regulated mechanism. Finally, cancerous exosomes incubated with healthy cells have a very restrain effect on their phenotypes. Thus tissular and exosomal microRNAs might be important actors of the glioma physiopathology and progression, which roles remain to be defined in detail.


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