Design and evaluation of hydrophobic drug delivery systems based on chemically modified polysaccharides : toward new approaches for anticancer therapy

par Jing Jing

Thèse de doctorat en Sciences des polymères

Sous la direction de Rachel Auzély-Velty.

Le président du jury était Denis Wouessidjewe.

Le jury était composé de Catherine Picart, Liliane Guerente, Bruno De Geest.

Les rapporteurs étaient Min-Hui Li, Benoît Frisch.

  • Titre traduit

    Conception et évaluation de systèmes transporteurs de principes actifs hydrophobes à base de polysaccharides modifiés : vers de nouvelles approches pour la thérapie anti-cancéreuse


  • Résumé

    L'acide hyaluronique est un polysaccharide fortement hydraté. Grâce à sa présence naturelle dans le corps humain et aux nombreuses possibilités de modifications chimiques de ce polysaccharide, l'acide hyaluronique est un bon candidat pour la conception de transporteurs de principes actifs. Dans cette thèse, nous avons synthétisé différents types de dérivés du HA en milieu aqueux. Ceux-ci comprennent les dérivés alkylés du HA, HA-cyclodextrine conjugués et des copolymères «hybrides» composés de HA et d'un copolymère thermosensible de l'éthylène glycol.Basé sur la capacité d'accueillir des molécules hydrophobes paclitaxel dans leurs hydrophobes "nanocavités", nous avons ensuite montré la formation de multicouches de polyélectrolytes de capsules à partir de ces dérivés du HA. L'insertion des molécules paclitaxel dans la paroi des capsules a été réalisée par pré-complexation avec les dérivés du HA en solution, et ensuite déposition ces PTX-polyélectrolytes avec le poly(L-lysine) selon la technique de couche par couche.Dans les deux cas, les capsules chargées de PTX ont été trouvés qu'elles permettent de réduire la viabilité et la prolifération des cellules cancéreuses. Ces multicouches ouvrent de nouvelles voies vers des applications en nanomédecine, comme systèmes transporteurs de médicaments hydrophobes. L'acide hyaluronique modifié par maleimide a été réagit avec poly(diethyleneglycolmethacrylate - oligoethyleneglycolmethacrylate (poly(DEGMA-co-OEGMA)) modifié par thiol afin d'obtenir le copolymère «hybrides» thermosensible. La valeur de la LCST de ce copolymère de HA est autour de 35 °C en déterminant par les mesures du point de trouble des solutions. Au-dessus de cette température, le HA-poly(DEGMA-co-OEGMA) conduit à la formation des nanogels avec la capacité d'encapsuler des molécules hydrophobes dans leur domaine hydrophobe.Les nanogels chargés en PTX ont montré une cytotoxicité plus élevée avec des cellules du cancer surexprimant le récepteur CD44. Ces résultats suggèrent que ces nanogels thermosensible pourraient s'avérer être des candidats intéressants pour la libration thérapeutique dans le traitement de cancer.


  • Résumé

    Hyaluronic acid is a highly hydrated polysaccharide of great biological interest. It can be easily chemically modified, resulting in many kinds of functional polysaccharide derivatives. In this thesis, we have synthesized different types of HA derivatives in aqueous media. These comprise alkylated HA derivatives, HA-cyclodextrin conjugates, and hybrid copolymers made of HA and of a thermosensitive ethylene glycol copolymer. Based on the ability of alkylated HA and cyclodextrin grafted HA to accomodate hydrophobic molecules paclitaxel into their hydrophobic “nanocavities”, we then demonstrated the formation of polyelectrolyte multilayer capsules based on these HA derivatives. The loading of PTX in the nanoshell was achieved by first complexing PTX with HA derivatives in solution and then, depositing these PTX-containing polyelectrolytes alternately with poly(L-lysine) according to the layer-by-layer technique. In the two cases, the PTX loaded capsules were found to decrease the viability and proliferation of MDA MB 231 breast cancer cells, while unloaded capsules did not impact cell viability. Due to these promising results, these hydrophobic polysaccharide nanoshells open new avenues for applications of hydrophobic drug-carrier systems in nanomedicine.Thiol modified poly(diethyleneglycolmethacrylate - oligoethyleneglycolmethacrylate (poly(DEGMA-co-OEGMA)) was reacted with a HA-maleimide conjugate to obtain HA- poly(DEGMA-co-OEGMA). The LCST value of this HA-copolymer was determined to be around 35°C via turbidity measurements. At the body temperature, HA-copolymer was thus shown to self-assemble into nanogels with the ability to encapsulate hydrophobic molecules into their hydrophobic domain. . In vitro cell culture studies showed that with incorporating the hydrophobic anti-cancer drug paclitaxel, the nanogels exhibited high efficiency and selectivity in the eradication of CD44 positive human ovarian cancer cells. These results suggest that these temperature-triggered nanogels hold great potential for the delivery of chemotherapeutics in anti-cancer therapy.


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