Utilisation des cellules souches induites à la pluripotence pour la modélisation pathologique du syndrome de Hutchinson Gilford

par Sophie Blondel

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Xavier Nissan et de Marc Peschanski.

Le président du jury était Sylvain Fisson.

Le jury était composé de Annelise Bennaceur-Griscelli, Alexandre Méjat, Nicolas Lévy.

Les rapporteurs étaient Gisèle Bonne, Jean-Marc Lemaître.


  • Résumé

    La progéria est une maladie génétique rare caractérisée par un vieillissement global, prématuré et accéléré entrainant le décès des enfants atteints aux alentours de l’âge de 13 ans. La compréhension des mécanismes moléculaires à l’origine de ce syndrome ont récemment permis de démarrer deux protocoles d’essai clinique, avec un objectif commun : ralentir la progression de la maladie en bloquant la maturation de la protéine mutée. Cependant, l’identification de nouvelles voies thérapeutiques reste encore, pour cette pathologie, un défi à relever. L’objectif de ce travail de thèse a consisté à utiliser le potentiel unique des cellules souches induites à la pluripotence (iPSCs) pour explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires de ce syndrome, identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et proposer des pistes innovantes de traitement.La première étape de cette thèse s’est consacrée à la dérivation et la caractérisation des lignées d’iPSCs à partir de cellules de patients atteints par ce syndrome. De manière surprenante,cette étude a mis en évidence une préservation des neurones générés à partir d’iPSCs de patients progeria. L’étude des mécanismes moléculaires à l’origine de cette protection neuronale a par la suite permis d’identifier l’implication d’un microARN, miR-9, capable de réguler l’expression de la progérine et de protéger les neurones de ce vieillissement accéléré. La seconde partie de ces travaux de thèse s’est attachée à explorer le potentiel de ces cellules pour étudier l’efficacité des composés proposés aux patients dans le cadre des différents essais cliniques réalisés ces dernières années. Bien que l’ensemble des molécules testées améliore de façon significative les défauts de structuration de l’enveloppe nucléaire, nos travaux soulignent un certain nombre de différences fonctionnelles tant au niveau de leurs effets sur la prolifération cellulaire que sur la différentiation ostéogénique ou encore le métabolisme énergétique. Enfin, sur la base de ce travail de modélisation pathologique, la dernière partie de ce projet de thèse a eu pour objectif de développer et réaliser un criblage à haut contenu de plus de vingt mille petites molécules pouvant réguler le processus de maturation de la prélamine A. Au cours de cette étude, onze composés à fort potentiel thérapeutique ont été identifiés, dont trois appartenant à la même famille chimique, les mono-aminopyrimidines, ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la progéria.

  • Titre traduit

    In vitro pharmacological model of Hutchinson-Gilford progeria syndrome using patient-specific induced pluripotent stem cells


  • Résumé

    Progeria is a rare genetic disease characterized by a global, premature and accelerated aging, leading to patient death at average 13 years old. The understanding of the molecular mechanism of this syndrome has recently opened the possibility to start two clinical trials, with one common objective: slow down the disease progression blocking the maturation of the mutated protein. However, the identification of new therapeutic pathway is still a challenge to rise for this pathology. The objective of this PhD thesis has consisted to use the unique potential of induced pluripotent stem cells (iPSCs) to explore cellular and molecular mechanisms of this syndrome, identify new therapautical target and propose innovative trails of treatment. The first step of this thesis was focused on the derivation and the characterization of the iPSCs lines from patient's cells affected by this syndrome. In a surprising manner, this study has highlighted a preservation of neurons generated from progeria patients. The study of the molecular mechanisms led to the identification of the microRNA miR-9 involvement. This latter regulates progerin expression, protecting neurons from accelerated aging. The second part of this work has endeavored to explore the potential of progeria iPSCs to study the efficiency of chemical compounds proposed to patients in the different clinical trials realized these last years. Although the set of tested molecules significantly improved nuclear architecture, differences in proliferation or in osteogenic differentiation or in metabolic energetic have been detected. Finally, on the basis of this pathological modeling work, the last part of this thesis praject was to develop and realize a high content screening of more than twenty thousand small molecules to select drugs which block the maturation process of prelamin A. Eleven molecules with a high therapeutical potential have been identified, with three belonging to the same chemical family, the mono-aminopyrimidins, opening new therapeutical perspectives in progeria.


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Autre version

Utilisation des cellules souches induites à la pluripotence pour la modélisation pathologique du syndrome de Hutchinson Gilford


Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université d'Evry-Val d'Essonne. Service commun de la documentation. Bibliothèque électronique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.
Cette thèse a donné lieu à 1 publication .

Consulter en bibliothèque

à

Informations

  • Sous le titre : Utilisation des cellules souches induites à la pluripotence pour la modélisation pathologique du syndrome de Hutchinson Gilford
  • Détails : 1 vol. (287 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 255-286.
La version de soutenance de cette thèse existe aussi sous forme papier.

Où se trouve cette thèse ?

Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.