Etude des mécanismes d'action d'une immunothérapie par un triacyl lipide A chez l'homme

par Nicolas Isambert

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Jean-François Jeannin et de Pierre Fumoleau.

Soutenue le 11-10-2013

à Dijon , dans le cadre de École doctorale Environnements, Santé (Dijon) , en partenariat avec Centre de Recherche INSERM - Lipides, Nutrition, Cancers (Dijon) (laboratoire) et de Ecole Pratique des Hautes Etudes (EPHE) (Grand établissement) .

Le président du jury était Carole Elbim.

Le jury était composé de Danièle Lacasa, Catherine Paul.

Les rapporteurs étaient Carole Elbim, Frédérique Pernault-Llorca.


  • Résumé

    L’immunothérapie en agissant au niveau de la tumeur primitive et en empêchant le développement des métastases constitue une des stratégies du traitement des patients atteints de cancer. Afin d’améliorer l’efficacité de celle-ci, il est nécessaire de comprendre comment est induit la mort des cellules tumorales. Dans le laboratoire, il a été observé la guérison de rats BDIX porteurs de tumeurs PROb par un triacyl lipide A. Il a été montré que cet effet impliquait le système immunitaire en mettant en jeu des interactions avec les TLR présents sur de nombreuses cellules tumorales et de l’immunité innée comme les neutrophiles.Dans ce travail, nous avons étudié l’implication éventuelle des neutrophiles dans l’activité anti tumorale du triacyl lipide A chez l’homme.Dans une étude de phase 1 chez des patients porteurs de tumeurs solides réfractaires, nous avons montré que le triacyl lipide A était bien toléré et qu’il induisait la sécrétion de cytokines impliquées dans la réponse immunitaire et notamment dans le recrutement des neutrophiles. Nous avons ensuite, dans un second temps démontré l’implication éventuelle des neutrophiles dans cette réponse immunitaire en vérifiant leur présence dans des tumeurs coliques humaines et en analysant leur proximité avec les cellules tumorales, ces deux facteurs déterminant leur cytotoxicité vis-à-vis des cellules tumorales. Nous avons ensuite fait une analyse comparative par rapport au tissu sain pour rechercher si ces neutrophiles étaient activés et comparer l’expression de chimio attractants.

  • Titre traduit

    Study of mechanisms of action of an immunotherapy by triacyl lipid A in humans


  • Résumé

    Immunotherapy acting at the primary tumor site and preventing the development of metastases is one of the strategies for treatment of patients with cancer. To improve the efficiency of the latter, it is necessary to understand how it induces tumor cell death. In the laboratory, it was observed the cure of PROb tumors in rats BDIX by the triacyl lipid A. It has been shown that this effect involved the immune system involving interactions with TLRs present in many tumor cells and innate immunity cells such as neutrophils.In this work, we investigated the possible involvement of neutrophils in the antitumor activity of triacyl lipid A in humans.In a Phase 1 study in patients with refractory solid tumors, we showed that the triacyl lipid A was well tolerated and induced the secretion of cytokines involved in the immune response, particularly in the recruitment of neutrophils. Then, in a second part, we demonstrated the prospective involvement of neutrophils in the immune response by checking their presence in human colon cancers and analyzing their proximity to tumor cells, these two factors determining their cytotoxicity to cells tumor. Then we made a comparative analysis with healthy tissue to research whether these neutrophils were activated and compare the expression of chemo attractors.


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