Etude de FOXA1 dans les cellules épithéliales mammaires humaines

FOXA1 study in human mammary epithelial cells

• Auteur / Autrice : Simon Bayle
• Direction : Richard Iggo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences, technologie, santé. Génétique
• Date : Soutenance le 16/12/2013
• Etablissement(s) : Bordeaux 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Martin Teichmann
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Richard Iggo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Kerstin Bystricky, Maria Del Mar Vivanco

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur nucléaire hépatocytaire HNF-3 alpha

Hormonothérapie

Cancer du sein

Mots clés libres

Knock-In

FOXA1

Cancer du Sein

Différenciation

Hormonothérapie

Knock-In

FOXA1

Breast Cancer

Differentiation

Hormonotherapy

Résumé

Les cancers du sein sont divisés en sous types définis par leur histologie, leur prolifération et l’expression du récepteur aux œstrogènes ER. Notre étude porte sur le gène FOXA1 dans le sous-type luminal caractérisé par des cellules bien différenciées, peu prolifératives et exprimant fortement les protéines FOXA1 et ER. Des études suggèrent que FOXA1 est impliqué dans le développement de la glande mammaire, dans la différenciation et la prolifération des cellules mammaires. Dans ce cadre, mon projet de thèse s’articulait autour de trois points ; développer un Knock-In au niveau du gène FOXA1, identifier le rôle de FOXA1 dans la différenciation mammaire et enfin rechercher le rôle des facteurs ER et FOXA1 dans la résistance à l’hormonothérapie. De nombreux tests d’intégration ciblée ont été réalisés à l’aide de différentes matrices de recombinaison et de nucléases spécifiques, les ZFNs. Aucune intégration ciblée n’a finalement été observée. Nous avons montré qu’en fonction du contexte cellulaire, FOXA1 jouait différents rôles dans la différenciation cellulaire et l’expression de la molécule d’adhérence E-Cadhérine. Ces résultats suggèrent que FOXA1 influence l’agressivité tumorale suivant le contexte cellulaire. Nous avons également identifié une amplification d’ER et de FOXA1 dans les cellules tumorales résistantes à l’hormonothérapie par une étude génomique. Les tests in vitro ont montré que la surexpression de FOXA1 augmenterait bien la résistance au fulvestrant mais la surexpression d’ER aurait l’effet inverse, suggérant l’implication d’autres facteurs. De futures recherches nous permettront d’identifier ces facteurs et de préciser les rôles de FOXA1 et d’ER dans la différenciation luminale, l’agressivité tumorale et dans la réponse cellulaire à l’hormonothérapie

Breast cancers are divided into subtypes defined by their histology, proliferation and expression of estrogen receptor ER. Our study focuses on the FOXA1 gene in the luminal subtype characterized by well-differentiated cells, low proliferative and strongly expressing FOXA1 protein and ER. Studies suggest that FOXA1 is involved in the mammary gland development and in the differentiation and proliferation of mammary cells. In this context, my thesis project was structured around three points, develop a knock-in at the FOXA1 gene, identify the role of FOXA1 in mammary differentiation and finally explore the role of ER and FOXA1 in resistance to hormone therapy. Many targeted integration tests were performed using different matrix of recombination and specific nucleases, the ZFNs. No direct integration was finally observed. We showed that depending on the cell context, FOXA1 played different roles in cell differentiation and expression of E-cadherin, an adhesion molecule. These results suggest that FOXA1 influence tumor aggressiveness depending on the cell context. We also identified amplification of ER and FOXA1 in tumor cell resistant to hormone therapy by a genomic study. Surprisingly, in vitro tests showed that overexpression of FOXA1 increased resistance to fulvestrant whereas overexpression of ER would have the opposite effect, suggesting the involvement of other factors. Future research will allow us to identify these factors and to clarify the roles of ER and FOXA1 in luminal differentiation, tumor aggressiveness and response to hormone therapy.