Etude anatomique et fonctionnelle des controles exerces par les recepteurs serotoninergiques2C au sein des ganglions de la base

par Mélanie Lagiere

Thèse de doctorat en Sciences, technologie, santé. Neurosciences

Sous la direction de Philippe De Deurwaerdere.

Soutenue le 30-10-2013

à Bordeaux 2 , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) .

Le président du jury était Muriel Darnaudéry.

Le jury était composé de Philippe De Deurwaerdere, Dominique Guehl, Bruno Guiard.

Les rapporteurs étaient Lydia Kerkerian-Le Goff, Véronique Sgambato-Faure.


  • Résumé

    Ce travail de neurobiologie intégrative porte sur l’étude des contrôles exercés par les récepteurs 5-HT2C au niveau du réseau des ganglions de la base, un groupe de structures sous-corticales impliquées dans le contrôle du comportement moteur. Les récepteurs 5-HT2C exercent trois modalités de contrôle sur les cellules des ganglions de la base comprenant les contrôles phasique, tonique et constitutif, ce dernier contrôle étant indépendant de la présence de la sérotonine (5-HT), le ligand endogène. A l’aide d’outils pharmacologiques appropriés (agoniste, antagoniste et agoniste inverse), nous avons étudié chez le rat les différents contrôles des récepteurs 5-HT2C sur un comportement moteur, les mouvements orofaciaux. Nous avons aussi étudié ces contrôles dans les ganglions de la base en mesurant l’expression du marqueur neuronal de changement d’activité cellulaire, le proto-oncogène c-Fos, et en utilisant des enregistrements extracellulaires unitaires de la fréquence basale ou évoquée par des stimulations corticales des structures de sortie du réseau, le noyau entopédonculaire (NEP) ou la substance noire pars reticulata (SNr). Mes données montrent que la stimulation du récepteur 5-HT2C ou le blocage de son activité constitutive entrainent une augmentation des mouvements orofaciaux anormaux. Les données anatomiques révèlent que les différents contrôles 5-HT2C s’expriment au niveau des structures d’entrées des ganglions de la base, le striatum et le noyau sous-thalamique (NST), avec une expression préférentielle de l’activité constitutive au niveau du striatum et du noyau accumbens (NAc). Le contrôle phasique et l’activité constitutive étendent leur influence vers les structures de sortie des ganglions de la base ce qui pourrait être associé à l’émergence des mouvements orofaciaux anormaux. Les contrôles 5-HT2C sont influencés par le niveau d’activité du réseau et notamment le niveau de transmission dopaminergique (DA). En effet, une lésion des neurones DA potentialise les réponses comportementales et électrophysiologiques induites par un agoniste 5-HT2C au niveau du NEP. La stimulation des récepteurs D2 entraîne des dyskinésies orofaciales et une augmentation des réponses électrophysiologiques de la voie cortico-sous-thalamo-nigrale et ces effets sont supprimés par des antagonistes 5-HT2C. Ce travail apporte des éléments concernant la distribution et la nature de divers contrôles exercés par les récepteurs 5-HT2C au sein des ganglions de la base. Il ouvre des perspectives thérapeutiques sur l’utilisation des antagonistes 5-HT2C dans la schizophrénie ou la maladie de Parkinson. Pour autant, ces contrôles sont complexes et une meilleure connaissance de leur rôle dans ces régions permettrait de mieux appréhender des thérapies éventuelles avec des agents 5-HT et/ou 5-HT2C.

  • Titre traduit

    Anatomical and Functional Study of the Serotonin2C Receptors Controls in the Basal Ganglia


  • Résumé

    This work of integrative neurobiology focuses on the study of the controls exerted by the 5-HT2C receptors in the basal ganglia, a group of subcortical structures involved in the control of motor behavior. 5-HT2C receptors exert three modalities of control over cells of the basal ganglia, including a phasic, tonic and a constitutive control, the latter one being independent of the presence of serotonin (5-HT), the endogenous ligand. Using appropriate pharmacological tools (agonist, antagonist and inverse agonist), we have studied in rats the different controls of 5-HT2C receptors on one motor behavior, the purposeless orofacial movements. We also have studied these controls in the basal ganglia by measuring the expression of the proto-oncogene c-Fos, a marker of change of neuronal activity by determining the firing rate, basal or evoked by cortical stimulations, of neurons located in the output structures, the entopeduncular nucleus (EPN) or the substantia nigra pars reticulata (SNr), using single unit extracellular recordings. My data showed that stimulation or the blockade of the constitutive activity of 5-HT2C receptor induced an increase in abnormal orofacial movements. Anatomical data indicated that the different 5-HT2C controls are expressed in the input structures of the basal ganglia, the striatum and the subthalamic nucleus (STN), with a preferential influence of the constitutive activity in the striatum and nucleus accumbens (NAc). In addition, the phasic control and the constitutive activity extended their control to the output structures of the basal ganglia which could be associated with the emergence of orofacial movements. 5-HT2C controls are influenced by the network activity, in particular the level of dopaminergic (DA) transmission. Indeed, a lesion of DA neurons potentiated behavioral and electrophysiological responses induced by a 5-HT2C agonist by acting in the EPN. The stimulation of D2 receptors induced oral dyskinesia and an increase in electrophysiological responses of the cortico-subthalamo-nigral pathway, and these effects were suppressed by selective 5-HT2C antagonists. This work brings up elements regarding the distribution and the nature of the diverse controls exerted by 5-HT2C receptors in the basal ganglia. It opens therapeutic perspectives for the use of 5-HT2C antagonists in the treatment of schizophrenia and Parkinson's disease. Nevertheless, these controls are complex and a better understanding of these controls in these regions would permit to apprehend possible treatments using 5-HT and/or 5-HT2C agents.


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