Analyse génomique intégrée du cancer colique et impact thérapeutique

Integrated genomics analysis of colon cancer and therapeutic impact

• Auteur / Autrice : Sophy Laibe
• Direction : Sylviane Olschwang
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Génétique médicale
• Date : Soutenance le 17/12/2013
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'immunologie des cancers (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Jean-François Seitz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylviane Olschwang, Jean-François Seitz, Jean-Marc Rey, Laurence Olivier-Faivre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Marc Rey, Laurence Olivier-Faivre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Instabilité des microsatellites

Protéines du proto-oncogène B-raf

Récepteur facteur croissance épidermique

Protéines des proto-oncogènes

Tumeurs colorectales

Adénocarcinome

Mots clés libres

Cancer

Côlon

Génomique

Thérapeutique

Gène

Cancer

Colon

Genomics

Therapeutics

Gene

Résumé

Le cancer du côlon (CC) est le 3ème cancer le plus fréquent en France avec plus de 40 000 nouveaux cas diagnostiqués par an. Vingt-cinq à 40% des CC sont diagnostiqués à un stade II. La majorité des CC de stade II ne nécessite pas de traitement adjuvant par chimiothérapie, cependant, environ 20% de ces patients vont évoluer avec l'apparition de métastases viscérales. Or, seuls les facteurs histopathologiques ou la détermination du statut avec instabilité des microsatellites (type MSI) permettent d’orienter ou non vers une chimiothérapie complémentaire à la chirurgie. La majorité des CC de stade II ont un profil avec stabilité des microsatellites (type MSS) et les facteurs pronostiques actuels sont mal définis. La découverte de marqueurs pronostiques pour ces patients est donc un enjeu majeur de la prise en charge du CC. De cette façon, notre équipe a mis en évidence l’existence d’une signature moléculaire sur 166 tumeurs, portant sur l’expression différentielle de 7 gènes, entre les tumeurs de CC de stade II et les tumeurs de CC de stade III. Ensuite, le statut mutationnel des gènes KRAS et BRAF, effectué sur 803 CC métastatiques, a mis en évidence que la mutation BRAF V600E est principalement associée au CC de type MSS suggérant un impact pronostique négatif. Enfin, l’étude du statut du gène APC (mutations, LOH, hyperméthylation du promoteur) sur 183 CC de stade II montre que ce gène n’est vraisemblablement pas impliqué dans le développement de métastases du CC. En perspective de ce travail, l’arrivée de techniques de séquençage de nouvelle génération permet d’envisager un traitement adapté à la tumeur, orientant vers une médecine personnalisée.

Colon cancer (CC) is the third most common cancer in France with 40000 new cases diagnosed every year. For thirty years, death-rate has decreased through better therapeutic and screening management, and 40% of CC are diagnosed of stage II. Most of stage II CC do not require chemiotherapy adjuva,t to surgical resection. About 20% of patients with stage II CC relapse within 5 years following the diagnosis. Except microsatelitte instability (MSI) incombination with few hispathologic parameters, the molecular prognosis factors are not well defined and remain a major biological challenge in stage II CC. Our study analyzed the molecular signature of 166 tumors and determined the different expression of seven genes between stage II and stage III CC. KRAS and BRAF mutations were determined on 803 metastatic CC showing an association between V600E BRAF mutation and tumors with microsatellite stability (MSS). This result suggests a negative prognostic impact of BRAF mutation in MSS CC. Finally, the APC gene statut (mutations, LOH, promoter hypermethylation) of 183 stage II CC shows that this gene is probably not involved in the metastatic process. Further developments will consist in applying the next generation sequencing to allow the simultaneous analysis of hundreds target genes. In this way, the treatment will be adapted to each tumor, moving towards personalized medicine.