Cibles thérapeutiques d'analogues de l'acide ascorbique

Therapeutics targets of ascorbic acid’s analogues.

• Auteur / Autrice : Benoît Bordignon
• Direction : Michel Fontes
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Génétique humaine
• Date : Soutenance le 26/09/2013
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : NORT Nutrition, Obésité et Risque Thrombotique (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Christine Alessi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michel Fontes, Marie-Christine Alessi, Frédéric Bihel, Malek Djabali, Julien Chiron, L'Houcine Ouafik
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Bihel, Malek Djabali
• DOI : 10.70675/8e6fcabez9d2fz4067z94d7z2502295175a7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acide ascorbique

analogues et dérivés

Prolifération cellulaire

action des médicaments et substances chimiques

Lignée cellulaire tumorale

Tests d'activité antitumorale sur modèle de xénogreffe

Organophosphorés

métabolisme

Connexines

Mots clés libres

Acide ascorbique , dérivés , synthèse chimique , souris xénogreffées , prolifération , cytotoxicité

Ascorbic acid , derivatives , chemical synthesis , xenografted mice , proliferation, cytotoxicity

Résumé

L'acide ascorbique (AA) a longtemps été décrit comme un agent antiprolifératif, mais la molécule doit être utilisée à très fortes doses, nécessitant des injections intraveineuses. La régulation stricte et complexe des concentrations sanguines et cellulaires rendent impossible le maintien des concentrations élevées sur une longue période.Avec la société KaïronKem, nous avons créé une chimiothèque de dérivés de l'AA. Le but de ce travail thèse était d'identifier des molécules dérivées dont l'action antiproliférative est supérieure à celle de l'AA. Parmi elles, nous avons sélectionné la plus prometteuse, K873, qui a montré des effets cytotoxiques et antiprolifératifs sur différentes cellules tumorales humaines à une dizaine de micromolaires, tout en étant non-toxique pour les cellules saines. Nous avons ensuite testé son efficacité in vivo grâce à des injections quotidiennes chez des souris immunodéficientes xénogreffées avec des cellules cancéreuses humaines. K873 a montré une action antiproliférative sur la progression tumorale équivalente à l'AA à des doses 100 à 200 fois inférieures.Nous avons étudié le mécanisme d'action de K873. Tout comme l'AA, il diminue l'expression de deux familles de gènes impliqués dans la progression du cycle cellulaire : facteurs d'initiation de la traduction et ARNt synthétases. Nos résultats montrent que le transporteur intracellulaire de l'AA (SVCT2) n'est pas utilisé pour l'entrée de K873 dans la cellule, bypassant ainsi sa saturation. De la même façon que l'AA, K873 diminue le niveau intracellulaire d'AMPc mais en n'ayant aucune activité antioxydante. Les dérivés de l'AA pourraient être une nouvelle classe de médicaments anticancéreux.

Ascorbic acid (AA) was long described as an antiproliferative agent. However, the molecule has to be used at very high concentrations, which necessitates intravenous injections. In addition, the tight regulation of in-blood and in-cell AA concentrations makes it impossible to hold very high concentrations for any substantial length of time.In collaboration with KaironKem, we undertook the creation of a focused chemical library of AA derivatives. The aim of this work was therefore to identify derivatives molecules with antiproliferative action higher than AA. Among these new molecules, we selected K873 that has cytotoxic and antiproliferative effects on different human tumor cells at tenth micromolar concentration, without being toxic for normal cells. We then tested in vivo the effect of treatment with K873's daily injections in xenografted immunodeficient mice with human cancer cells. K873 showed an antiproliferative effect on tumor growth similar to AA but at doses 100 to 200 times lower.Finally we studied the mechanism of action of K873. As AA, it decreases the expression of two genes families involved in cell cycle progression, i.e. initiation factor of translation and tRNA synthetases. Our results also showed that the specific intracellular transporter of AA (SVCT2) is not used for K873 entry in cells, thus bypassing saturation. Finally, as AA, K873 reduced cAMP intracellular level but without antioxidant activity. Our findings suggest that AA derivatives could be a promising new class of anti-cancer drugs.