Etudes pré-clinique et clinique de l'anticorps immunomodulateur Lirilumab visant à augmenter la réponse anti-tumorale des cellules NK

Preclinical and clinical studies of anti-KIR antibody aiming at enhancing anti-tumoral NK cell activity.

• Auteur / Autrice : Ariane Thielens
• Direction : Éric Vivier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 17/12/2013
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Naquet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolai Wagtmann, Mathieu Blery
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Zitvogel, Jean-jacques Fournie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules cancéreuses

Anticorps antitumoraux

Cellules NK

Mots clés libres

Cellules NK

KIR (Killer Ig-Like Receptors)

Immuno-modulation

Ac thérapeutique

NK cells

KIR (Killer Ig-Like Receptors)

Immunomodulation

Therapeutic Ab

Résumé

L’activité anti-tumorale des cellules NK est régulée par des récepteurs de surface activateurs et inhibiteurs qui reconnaissent des ligands exprimés par les cellules cibles. Afin d’augmenter le potentiel cytotoxique des cellules NK face à des cellules cancéreuses autologues, Innate Pharma a développé des Ac bloquant les interactions entre certains récepteurs inhibiteurs de la cellule NK, les KIRs, et leurs ligands, des molécules du CMH de classe I.Dans un premier temps, nous avons mis en place un modèle tumoral d’efficacité des Ac anti-KIR dans des souris transgéniques pour l’expression d’un KIR. Ce modèle nous a permis de démontrer l’efficacité thérapeutique anti-tumorale du blocage des interactions entre les KIRs exprimés par les cellules NK et les molécules HLA exprimées par la tumeur. Ce modèle nous a également permis de tester la combinaison de l’Ac anti-KIR avec un Ac thérapeutique utilisé dans le traitement des lymphomes B non-hodgkiniens, rituximab. Utilisé en combinaison, ces deux Ac augmentent significativement la survie de souris greffées avec une lignée tumorale d’origine B humaine par rapport à chacun des deux traitements seuls.Ces données précliniques nous amènent à proposer une stratégie thérapeutique pour le traitement de tumeurs hématologiques, basée sur la combinaison d’un Ac anti-KIR avec un Ac induisant de l’ADCC afin de potentialiser la réponse anti-tumorale des cellules NK.

NK cell anti-tumoral activity is regulated by inhibitory and activating receptors interacting with target cell ligands. Innate Pharma has developed anti-KIR Abs (IPH2101 and lirilumab), directed against inhibitory NK cell receptors interacting with HLA molecules, in order to increase NK cell activity against autologous tumor cells.We have set up a preclinical model to assess anti-KIR anti-tumoral efficacy in transgenic mice expressing a KIR receptor. With this model, we have also shown the therapeutic benefit of combining lirilumab with rituximab, a therapeutic Ab mediating ADCC.These results support the rationale of combining anti-KIR Ab with Ab mediating ADCC as a therapeutic strategy for hematological malignancies.