Implication de la topoisomérase IIIa dans la stabilité chromosomique au cours de la recombinaison télomérique des cellules cancéreuses

par Morgan Auchter

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Vincent Geli.

Le président du jury était Denise Aragnol.

Le jury était composé de Thomas Wenner, Hamid Morjani.

Les rapporteurs étaient Marie-josephe Giraud-panis, Jose-arturo Londono-vallejo.


  • Résumé

    Dans les cellules somatiques, les télomères s'érodent à chaque division cellulaire. Ce processus appelé « Sénescence Réplicative» est contrebalancé de manière basale chez la levure bourgeonnante S. cerevisiae par l'action de la télomérase qui, alors qu'elle est inactive dans les cellules somatiques des eucaryotes supérieures, est activée dans 85% des cancers. Un autre mécanisme impliqué dans les 15% des cas de cancer restants et est appelé Alternative Lengthening of Telomere (ALT). Dans ce processus, le maintien des télomères est assuré par des mécanismes de recombinaison télomérique induisant des échanges de séquences télomériques de chromatides sœurs (T-SCE).Nous avons évalué l'existence d'ALT dans la LLC-B connue pour rarement exprimer la télomérase. Nous avons montrer que 90% des patients LLC-B présentent une diminution de l'expression de TopoIIIα corrélée à une méthylation plus importante des îlots CpG de la région promotrice du gène suggérant que dans les LLC-B le maintien des télomères est défectueux.Nous avons étudié l'implication de la SUMOylation de TopoIIIα/Top3 dans les mécanismes de régulation du ALT. Nous avons montré que TopoIIIα était SUMOylée in vitro et in vivo au sein des cellules U2-OS ALT. Nous avons aussi observé chez S. cerevisiae que Top3 ne serait SUMOylée qu'en absence d'une activité télomérase. Nos résultats suggèrent que la SUMOylation de TopoIIIα augmenterait son activité in vitro et in vivo en diminuant son affinité pour les télomères une fois la recombinaison achevée et qu'elle serait requise pour son accumulation dans les APBs mais pas pour leur formation.


  • Résumé

    In somatic cells, telomeres erode with each cell division. This process named « Replicative Senescence » is basically counterbalanced in the budding yeast Saccharomyces cerevisiae by the action of telomerase which, while it is inactive in somatic cells of higher eukaryotes is activated in 85 % of cancer cases. Another process of telomere maintenance is involved in 15% of remaining cancer cases and is called Alternative Lengthening of Telomere (ALT). In this process, telomere maintenance is provided by telomeric recombination mechanisms inducing exchange of telomeric sister chromatid (T-SCE).We assessed the existence of an ALT mechanism in B-CLL known to rarely express telomerase. We have shown that 90% of B-CLL patients have a decreased expression of TopoIIIα correlated with largest methylation of CpG islands of the gene promoter region. Our results suggest that in B-CLL, telomere maintenance is defective either by telomerase or ALT mechanism.We investigated the involvement of post- SUMOylation of TopoIIIα/Top3 in mechanisms regulating ALT phenomenon. We have shown that TopoIIIα was SUMOylated in vitro and in vivo in U2-OS ALT cells. We also observed in S. cerevisiae that Top3p might be SUMOylated in absence of telomerase activity. Our results suggested that the SUMOylation of TopoIIIα increased its activity in vitro and in vivo by reducing its affinity for telomeres once recombination occurred and would be required for its accumulation in APBs but not for their formation.

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  • Détails : 1 vol (265p.)
  • Annexes : bibliogr. p.238-265

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