Cancer colorectal : identification des patients avec un syndrome de Lynch; phénotype méthylateur : fréquence, caractéristiques cliniques, pathélogiques et moléculaires

par Antoine Brouquet

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Christophe Penna.

Soutenue en 2012

à Versailles-St Quentin en Yvelines .


  • Résumé

    Ce travail portant sur le cancer colorectal (CCR) est orienté selon 2 axes: 1) amélioration de l’identification des sujets atteints du syndrome de Lynch, forme la plus fréquente de CCR héréditaire (3-4% des CCR). Deux stratégies ont été comparées dans une série de 214 CCR consécutifs, l’une basée sur une présélection des patients à risque (utilisation de critères clinico-pathologiques ou modèles prédictifs), la seconde (stratégie moléculaire) basée sur la recherche du phénotype d’instabilité des microsatellites (MSI) dans tous les CCR suivi de l’exclusion des CCR MSI sporadiques (mutation de BRAF, méthylation du promoteur de MLH1). La première stratégie n’a pas permis de détecter 25% des patients avec un syndrome de Lynch. Notre travail montre que la stratégie moléculaire améliore le dépistage de ce syndrome. 2) identification de sous-groupes de CCR présentant un phénotype méthylateur (CIMP). Dans notre série, 3 sous-groupes CIMP ont été individualisés : un sous-groupe CIMP-High (22/214) composé de tous les CCR MSI sporadiques (4,7%) (associés au sexe féminin, à un âge élevé au diagnostic, une localisation proximale et aux mutations de BRAF) et de 12 (5,6%) CCR microsatellites stables (MSS) (associés au sexe masculin et mutations de KRAS ou BRAF), un sous-groupe CIMP-Intermédiaire (14/214) composé de CCR MSS et associé aux mutations de KRAS, un sous-groupe (178/214) ne présentant pas de méthylation (CIMP-Négatif). Les tumeurs de Lynch sont retrouvées dans les groupes CIMP-Intermédiaire et Négatif. La caractérisation de ces sous groupes CIMP doit permettre de mieux comprendre la carcinogenèse et de guider le développement de nouvelles stratégies de diagnostic et traitement. C

  • Titre traduit

    Colorectal cancer : Identification of patients with Lynch syndrome; CpG Island Methylator Phenotype (CIMP) : frequency, clinical, pathological, and molecular characteristics


  • Résumé

    This work focused on two distinct aspects of colorectal cancer (CRC): 1) Improvement of detection of Lynch syndrome, which is the most common form of hereditary CRC (3-4% of CRCs). Two different strategies have been evaluated and compared in a consecutive series of 214 CCR patients. The first approach was based on selection of high-risk patients using clinical criteria or predictive models, the second (molecular approach) used MSI (microsatellite instability) testing in all patients, followed by exclusion of MSI-positive sporadic cases from genetic mutational testing by the application of molecular criteria (BRAF mutation screening, followed by MLH1 promoter methylation analysis in tumors lacking BRAF mutations). This study showed that the first approach misdiagnosed 25% of Lynch patients whereas the molecular approach identified all Lynch patients. 2) CpG Island Methylator Phenotype (CIMP) in CRC. We defined 3 CIMP subgroups in our CRC series: CIMP-High (22/214) including all sporadic MSI CRCs (4. 7%) (associated with female gender, older age at diagnosis, ascending colon, and BRAF mutation) and 12 microsatellite stable (MSS) CCR (associated with male gender and KRAS or BRAF mutation), CIMP-Intermediate (14/214) including MSS CCR exhibiting frequent KRAS mutation, CIMP-Low/Negative (178/214). All Lynch tumors displayed CIMP-Low/Negative or Intermediate phenotype. Characterize the clinicopathologic and molecular features of CIMP subtypes in CRC is important to understand mechanisms underlying tumorigenesis but also to guide development of epigenetically based diagnostics and treatments.

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  • Détails : vol. (96 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 84-96. Annexes

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