Implication de la MAO-A dans l'insuffisance cardiaque et dans la sénescence intrinsèque du myocarde

par Céline Guilbeau-Frugier

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Marie-Bernadette Delisle et de Angelo Parini.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    L'insuffisance cardiaque (IC) est l'étape finale de nombreuses pathologies cardio-vasculaires (PCV). Son pronostic est sévère et plus sombre chez le sujet âgé, en raison de la sénescence intrinsèque du myocarde qui constitue un facteur de vulnérabilité. La MAO-A est une enzyme mitochondriale qui réalise la déamination oxydative des amines biogènes ; elle est une source de stress oxydant par la libération d'H2O2. Dans le cœur, cette enzyme augmente dans de nombreuses conditions pathologiques aiguës et chroniques, mais aussi au cours de la sénescence physiologique. Dans une première partie, nous avons étudié les conséquences fonctionnelles d'une augmentation de la MAO-A dans le cardiomyocyte grâce à un modèle murin surexprimant la MAO-A. Nous avons montré que ces souris présentaient un fort stress oxydant et évoluaient spontanément vers l'IC. Nous avons mis en évidence un lien entre la MAO-A, le stress oxydant, l'activation par phosphorylation de p53 et la mort des cardiomyocytes par nécrose. Dans une seconde partie, pour étudier le lien MAO-A/sénescence intrinsèque du myocarde, nous avons fait appel à plusieurs modèles animaux : la souris transgénique précédente, la souris KO-MAO-A, la souris sauvage et le rat. Nous avons mis en évidence : un lien entre la MAO-A et le remodelage au cours de la sénescence, l'augmentation des protéines p21 et p53, une fission mitochondriale qui peut être prévenue par l'inhibition de la MAO-A. Cette observation ouvre de nouvelles perspectives dans le domaine de la dynamique mitochondriale.

  • Titre traduit

    Implication of the MAO-A in heart failure and intrinsec senescence of the myocardium


  • Résumé

    Heart failure (HF) is often the end stage of many cardiovascular diseases (CVD). The prognosis of HF is severe and worse in the elderly. One reason is the intrinsic myocardial senescence constitutes a vulnerability factor. MAO-A is a mitochondrial enzyme that catalyzes the oxidative deamination of biogenic amines and is a source of oxidative stress by the release of H2O2. In the heart, this enzyme increases in many acute and chronic pathological conditions but also during physiological senescence. In the first part of our work, we investigated the functional consequences of increased MAO-A in the heart, thanks transgenic mice overexpressing MAO-A in the adult cardiomyocyte. Mice exhibited strong oxidative stress and spontaneous progressive HF. In addition, we have demonstrated a relationship between MAO-A, oxidative stress, activation of p53 by phosphorylation and necrotic death of cardiomyocytes. In the second part, we focused on the relationship between MAO-A and intrinsic myocardial aging. We studied different animal modeles: transgenic mice overexpressing MAO-A, MAO-A knock-out mice, wild type mice and rat. We have demonstrated : an association between MAO-A and the myocardial remodeling during aging, enhancement of p21 and p53, mitochondrial fission which can be prevented by inhibition of MAO-A. This data opens new perspectives in the field of mitochondrial dynamics.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (258 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 226-258

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2012 TOU3 0353
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