Health hazard assessment of pesticide mixtures exposure : cell and molecular impacts after short and chronic exposure

par Ahmad Nawaz

Thèse de doctorat en Toxicologie

Sous la direction de Jean-Pierre Cravedi et de Georges de Sousa.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Evaluation des dangers sanitaires de mélanges de pesticides : impacts cellulaires et moléculaires après exposition aigüe et chronique


  • Résumé

    Les pesticides sont omniprésents dans la nature et peuvent présenter des dangers pour l'homme, exposé via son alimentation et son environnement au sens large. Huit mélanges de pesticides composés au total de vingt-huit molécules ont été étudiés, par référence aux bases de données nationale de contamination et d'exposition alimentaire à ces résidus, établies par l'ANSES. Le but de ce travail était d'évaluer les impacts cellulaires et moléculaires de ces pesticides seuls et sous forme de mélanges, après exposition de cellules d'origine humaine (primo-cultures d'hépatocytes et lignées HepaRG, HepG2 et hPXR/HepG2). Les paramètres toxicologiques retenus ont été les suivants : cytotoxicité en temps réel par la technologie d'impédance cellulaire, transactivation du récepteur nucléaire PXR et expression génique, notamment de ses gènes cibles. L'activation du PXR s'est révélée être un excellent biomarqueur pour évaluer les potentiels effets additifs, synergiques ou antagonistes résultant du mélange de pesticides par rapport à ceux des produits pris séparément selon un modèle mécanistique de concentration addition. Cette réponse s'avère en exellente adéquation avec l'induction du CYP3A. Les mélanges de pesticides présentent un effet cytotoxique et induisent l'expression temps- et concentration-dépendante des CYP3A, UGT1A1, P-ERK1. Ces résultats confirme l'hypothèse qu'en pertubant certaines voie de signalisation cellulaire, l'exposition chronique aux mélanges de pesticides pourrait favoriser l'occurrence de pathologies chez l'homme et ouvrent de nouvelles pistes de recherche.


  • Résumé

    Pesticides are ubiquitous in nature, having the potential for toxic effects on human health via food and environmental. Eight pesticide mixtures of twenty eight pesticides were identified by using national database of food consumption and pesticide residues. The aim of this work was the risk assessment of selected pesticides and their mixtures combined effects which are likely to occur through actual French diet. In vitro perturbations in human cells (primary hepatocytes, HepaRG, HepG2 and hPXR/HepG2) were evaluated by using pregnane X receptor transactivation, real-time cellular impedance method (Electronic Sensor Technology) and other conventional cytotoxic and gene expression biomonitoring assays. The PXR tansactivation was found to be consistent with the abilities of chemical mixtures to induce CYP3A4 and was modelised to apply the concentration addition model. Our results indicate that PXR activation is a useful biomarker for assessing pesticide mixture risk assessment. Pesticide mixtures showed time and concentration dependent cytotoxic and gene expression (CYP3A, UGT1A1, P-ERK1/2) effects, indicating possible initiation of pathologies in humans. The present study may help to better understand the mechanisms involved in health hazard effects of multiple environmental contaminants. This could improve the quality of early evaluations of a product's safety to meet the standards required to reduce the risks to human health. Key words: Food toxicology, pesticide mixtures, cytoxicity, pregnane X receptor, human hepatocytes, real-time cell analyzer, hazards and risk assessment.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (185 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 161-185

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2012 TOU3 0344
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