Caractérisation de l'impact rénal à court et long terme du choc hémorragique expérimental murin

par Nicolas Mayeur

Thèse de doctorat en Physiopathologie en réanimation

Sous la direction de Ivan Tack et de Vincent Minville.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La présence d'une insuffisance rénale aiguë (IRA) est un marqueur indépendant de surmortalité dans de nombreuses pathologies médico-chirurgicales. La première cause d'IRA organique est la nécrose tubulaire aiguë ischémique (NTAI). L'absence d'efficacité, chez l'Homme, des thérapeutiques pourtant testées avec succès chez l'animal pourrait être liée aux carences des modèles expérimentaux de nécrose tubulaire. En effet, ces modèles (clampage artère rénale, dose massive de drogues tubulo-toxiques) proposent une approche caricaturale de l'IRA qui prévient tout mécanisme physiologique d'adaptation. Notre objectif était d'élaborer un nouveau modèle d'IRA par choc hémorragique à pression contrôlée chez la souris C57/Bl6 et d'en étudier les conséquences rénales. Nous avons dans un premier temps mis au point le modèle de choc hémorragique et montré qu'une durée de choc de deux heures à 35 mmHg de pression artérielle moyenne est susceptible de créer une IRA par NTAI. Nous avons dans un deuxième temps étudié les répercussions rénales de ce choc et ainsi observé un impact fonctionnel moléculaire et structurel prédominant entre le 2ème jour (J) et J6 en post choc mais persistant à J21 avec la mise en évidence d'une fibrose rénale et d'anomalies fonctionnelles physiologiques tubulaires rénales. L'existence d'une hypoxie rénale dans les suites du choc nous a amené à étudier son impact dans une population de souris diabétiques de type 2 obèse (db/db). Nous avons en effet confirmé que les reins de souris diabétiques présentaient une hypoxie avant toute agression et que le choc hémorragique aboutissait à un impact fonctionnel plus sévère et une réponse à l'hypoxie différente chez les souris diabétiques. Enfin, la difficulté d'évaluation de la fonction de filtration rénale chez le muridé nous a conduits à effectuer une étude de corrélation entre les marqueurs historiques (créatininémie, urée plasmatique), la cystatine C et le gold standard (la clearance de l'inuline plasmatique) chez 80 souris. Dans cette note technique située en annexe, nous avons pu confirmer que ni l'urée ni la créatininémie par la technique colorimétrique n'étaient des marqueurs fiables chez la souris. La créatininémie par la technique immunoenzymatique et surtout la cystatine c sont mieux corrélées au DFG évalué par la clearance de l'inuline. Au total nous avons décrit un nouveau modèle d'agression rénale chez des souris sauvages C57/Bl6 et une population de souris diabétiques de type 2. Nous avons également mis en évidence l'intérêt de la cystatine C chez la souris en tant que marqueur d'estimation du DFG a contrario des marqueurs historiques (créatininémie par la technique colorimétrique et urée plasmatique).

  • Titre traduit

    Charcaterization of brief and long term renal impact following hemorrahagic shock in mice


  • Résumé

    Acute renal failure (ARF) is an independent mortality marker in numerous medical or surgical pathologies. The leading cause of organic ARF is ischemic acute tubular necrosis. The lack of efficacy in humans of therapeutic yet successfully tested in animals may be related to the deficiencies in experimental models of tubular necrosis. Indeed, these models (renal artery clamping, massive dose of tubulo-toxic drugs) propose a caricatural mechanism of ARF and prevent any physiological mechanism of adaptation. Our goal was to develop, in mice, a new model of ARF induced by pressure controlled hemorrhagic shock and to decipher its kidney impact. We initially developed the model of hemorrhagic shock and showed that two hours shock duration at 35 mmHg of mean arterial pressure is likely to create an organic ARF. Then, we tested the impact of this shock on kidney and observed a molecular and functional impact predominant between day (D) 2 and D6 after shock but still present at D21 with renal fibrosis and renal tubular dysfunction. The existence of renal hypoxia in the aftermath of shock led us to study its impact in a population of obese type 2 diabetic mice (db/db). We have indeed confirmed that diabetic mice kidneys already exhibit hypoxia before any aggression and that hemorrhagic shock led to a more severe functional impact and a different response to hypoxia in diabetic mice. At least, because evaluating glomerular filtration (GFR) in mice is hazardous, we have performed a correlation study between the historical markers (serum creatinin, plasma urea), cystatin c and measured GFR. We have confirmed that neither urea nor creatinin obtained by the colorimetric technique are reliable markers in mice. Nevertheless, creatinin obtained by immuno colorimetric assay and particularly cystatin C are better correlated with measured GFR. Altogether, we have described a new model of ARF in two different mice populations: control C57/Bl6 and type 2 diabetic obese mice. We also highlight that cystatin C in mice is more accurate for estimating GFR that historical markers (serum creatinin by the colorimetric technique and plasma urea).

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (178 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.159-178

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2012 TOU3 0326
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.