Rôle d'elF4H dans la traduction et le développement tumoral

par Charlotte Vaysse

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Christian Touriol.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La synthèse des protéines est un processus finement contrôlé et sa dérégulation est souvent associée à l'apparition de cancers. Nous nous sommes intéressés à un facteur de l'initiation de la traduction " eIF4H " (eucaryotic initiation factor), exprimé sous deux isoformes issues d'un épissage alternatif, qui stimule l'activité ARN-hélicase d'eIF4A. Celle-ci permet la déstructuration de régions 5' non traduites des ARN messagers facilitant la progression de la sous-unité ribosomique 40S jusqu'au codon AUG initiateur. Nous avons montré que la surexpression de chacun des deux variants d'eIF4H dans les cellules NIH3T3 stimule la prolifération, la transformation, les propriétés d'invasion et la résistance à l'apoptose induite par des drogues. Ces phénotypes sont associés à l'activation traductionnelle sélective des ARNm possédant une région 5' non traduite assez longue ou ayant un site interne d'entrée du ribosome (IRES). Cette activation conduit à une augmentation de l'expression de c-Myc, cIAP-1, de la cycline D1 et de Bcl-xL. Inversement, l'extinction globale d'eIF4H dans les cellules HeLa inhibe la prolifération cellulaire, augmente la chimiosensibilité et inhibe la traduction IRES-dépendante. Par ailleurs, nous avons établi, au travers d'une large analyse à l'aide de " tissue microarray ", qu'il existait une corrélation entre l'expression d'eIF4H et l'absence de réponse clinique objective des patients dans les cancers bronchiques à petites cellules. Ces résultats suggèrent qu'eIF4H joue un rôle crucial dans le contrôle traductionnel et qu'il peut favoriser la transformation cellulaire. Ce facteur représente une cible moléculaire prometteuse dans le traitement du cancer


  • Résumé

    Protein synthesis is a tightly controlled process and its deregulation has been associated with the development of cancers. We investigated the role of eIF4H (eukaryotic initiation factor 4H), expressed as two alternatively spliced isoforms, which stimulates eIF4A's RNA helicase activity. This one unwinds the 5' untranslated region of mRNAs, allowing the 40S ribosomal subunit scanning until the AUG initiation codon. We showed that overexpression of each eIF4H spliced variants stimulates proliferation, transformation and invasive properties, as well as resistance to drug induced apoptosis of NIH3T3 cells. These phenotypes are associated with selective translational activation of mRNAs harboring long 5' untranslated region or possessing so-called "Internal Ribosome Entry Sites" (IRES). This activation leads to increased expression of c-Myc, cIAP-1, cyclin D1 and Bcl-xL. Conversely, we observed that eIF4H depletion in HeLa cells reduces global translation, inhibits proliferation, favourably impacts sensitivity to chemotherapy as well as IRES mediated translation. Moreover, in this work, we established, with a large analysis using tissue microarray that there is a correlation between eIF4H expression and the absence of clinical objective response on small cell lung cancers. These results show that eIF4H plays a crucial role in translational control and can promote cellular transformation. This factor represents a promising molecular target for cancer therapy

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Informations

  • Détails : 1 vol. (162 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 141-162

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2012 TOU3 0308
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