Contrôle de la transition neurogliale dans la moelle épinière ventrale : rôle de l'endosulfatase Sulf1 dans la spécification des précurseurs oligodendrocytaires

par Yacine Touahri

Thèse de doctorat en Gènes, cellules et développement

Sous la direction de Catherine Soula.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les Oligodendrocytes, cellules myélinisantes du système nerveux central des vertébrés, sont générés dans l'embryon à partir des progéniteurs neuraux du tube neural également à l'origine des différentes populations neuronales. Dans la moelle épinière embryonnaire, les précurseurs des oligodendrocytes (POLs) sont spécifiés à partir d'un groupe restreint de progéniteurs neuraux situés dans la région ventrale. Ces mêmes progéniteurs génèrent les neurones moteurs aux stades précoces du développement, puis ultérieurement, ils cessent de générer des neurones et commencent à générer des POLs. Cette étape, marquée par un changement de destin des cellules filles est appelée transition neurogliale. Le facteur morphogène Sonic Hedgehog (Shh) joue un rôle majeur dans la spécification des neurones moteurs et des POLs. Des travaux réalisés dans l'équipe ont montré qu'une augmentation de l'activité Shh, peu de temps avant la transition neurogliale, était responsable de l'induction des POLs dans la moelle épinière embryonnaire de poulet. Ces données posaient la question des mécanismes de régulation temporelle de l'activité Shh au cours du développement. La Sulfatase 1 (Sulf1), identifiée dans un crible moléculaire développé dans l'équipe, représentait un bon candidat. Sulf1 appartient à une nouvelle famille de sulfatases extracellulaires de type Glucosamine-6-O endosulfatase. Les substrats des protéines Sulfs sont les protéoglycanes à héparanes sulfates (HSPGs), molécules de la matrice extracellulaire connues pour réguler de nombreuses voies de signalisation via leurs interactions avec les molécules de signalisation. De manière intéressante, l'interaction des HSPGs avec les différents ligans dépend de l'état de sulfatation des chaînes HS qui peut être modulé par les protéines Sulfs. Dans la moelle épinière embryonnaire, l'expression de Sulf1 est corrélée dans le temps et dans l'espace avec les changements d'activité Shh et la transition neurogliale. Mes travaux de thèse ont principalement porté sur l'étude de la fonction de Sulf1 dans l'induction des POLS et ont permis de montrer que Sulf1en agissant comme un régulateur positif de l'activité Shh joue un rôle essentiel dans l'induction des POLs chez la souris et le poulet. En effet, la perte de fonction de sulf1 chez la souris conduit à une forte inhibition de la spécification des POLs associée à un prolongement de la période de genèse des neurones moteurs. L'utilisation du modèle poulet nous a ensuite permis de montrer que l'activité Sulf1 est requise spécifiquement au moment de la transition neurogliale. Enfin, l'étude de l'expression de gènes cibles de Shh dans des contextes de perte de fonction de Sulf1 ainsi que des approches génétiques chez la souris montrent que Sulf1est un régulateur positif de la signalisation Shh. En conclusion, ce travail nous a permis d'impliquer la sulfatase Sulf1 dans la spécification des précurseurs des oligodendrocytes en réponse à Shh dans la moelle épinière embryonnaire. Sulf1 représente ainsi un nouveau régulateur de la voie de signalisation Shh qui joue un rôle essentiel dans le contrôle temporel de l'activité Shh au cours du développement.

  • Titre traduit

    Control of the neuroglial switch in the ventral spinal cord : role of the endosulfatase Sulf 1 in the specification of oligodendrocyte precursor cells


  • Résumé

    Oligodendrocytes are the myelination cells of the central nervous system. These cells are generated during development from neural progenitors that generate all cell types of the SNC. In the developing ventral spinal cord, motor neurons (MNs) and oligodendrocyte precursor cells (OPCs) are sequentially generated from a common pool of neural progenitors included in the so called pMN domain characterized by Olig2 expression. Here, we establish that the secreted Sulfatase 1 (Sulf1) is a major component of the mechanism that causes these progenitors to stop producing MNs and change their fate to generate OPCs. We show that specification of OPCs is severely affected in sulf1-deficient mouse embryos. This defect does not rely on abnormal patterning of the spinal cord or failure in maintenance of pMN progenitors at the onset of OPC specification. Instead, the efficiency of OPC induction is reduced, only few Olig2 progenitors are recruited to generate OPCs, meanwhile they continue to produce MNs beyond the normal timing of the neuroglial switch. Using the chicken embryo, we show that Sulf1 activity is required precisely at the stage of the MN to OPC fate switch. Finally, we bring arguments supporting the view that Sulf1 controls the level of Shh signalling activity, behaving as an enhancer rather than an obligatory component in the Shh pathway. Our study provides additional insights into the temporal control of Olig2 progenitor cell fate change by the identification of Sulf1 as an extracellular timing signal in the ventral spinal cord.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (107 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 93-107

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