Étude des différents signaux d'activation de l'inflammasome dans les monocytes-macrophages : implication dans la réponse inflammatoire vis-à-vis des nanotubes de carbone et de Leishmania infantum

par Étienne Meunier

Thèse de doctorat en Immunologie et maladies infectieuses

Sous la direction de Emmanuel Flahaut et de Bernard Pipy.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La vision de l'immunité en tant qu'entité discriminant les éléments du soi à protéger et du non soi à combattre a évolué ces dernières années avec la découverte des signaux de dangers endogènes et certains de leurs récepteurs associés. Ainsi, toute condition pouvant être délétère pour l'hôte, associée à une émission de signaux de dangers endogènes, est susceptible de produire une réaction immunitaire mobilisant les acteurs capable de promouvoir un retour à l'homéostasie. La réponse inflammatoire est initiée par le système immunitaire inné suite à la reconnaissance de signaux de danger d'origines exogènes et endogènes. Les macrophages, de part l'expression d'un large spectre de récepteurs et leur position stratégique dans les tissus jouent un rôle prépondérant dans la mise en place de cette réponse. L'exposition répétée à des particules environnementales comme l'amiante se traduit par la mise en place d'une réaction inflammatoire stérile et chronique qui s'avère être extrêmement délétère pour l'organisme et dans laquelle les macrophages jouent un rôle à la fois d'initiation et d'entretiens. L'étude de l'impact de nanoparticules manufacturées, les DWCNTs, sur la réponse inflammatoire des macrophages nous a conduits à isoler un complexe cytoplasmique, l'inflammasome Nlrp3. L'activation de l'inflammasome Nlrp3 se traduit par l'activation de la protéase caspase-1 et conduit à la libération spécifique d'IL-1ß et d'IL-18, cytokines hautement inflammatoires. Nous avons ainsi isolé l'efflux de potassium, le processus de phagocytose, la maturation de phagosome et la cathepsine-B comme des signaux de dangers cellulaires responsables de l'activation de l'inflammasome Nlrp3 en réponse à ces nanoparticules. Ce travail est publié dans le journal Nanomedicine. Dans la seconde partie de ce travail, nous nous sommes intéressés aux mécanismes moléculaires d'activation de l'inflammasome par un agent pathogénique, le parasite Leishmania infantum(L. I) responsable de la Leishmaniose viscérale. Nos résultats démontrent que L. I est capable d'induire la sécrétion d'IL-ß selon un processus nécessitant la protéase caspase-1 via l'engagement du récepteur membranaire Lectine de type C, Dectine-1. Nous isolons ainsi la tyrosine kinase Syk, le processus de phagocytose et les ROS comme signaux de dangers capables d'induire l'activation de la caspase-1 et la sécrétion d'IL-1 beta. Ce travail est actuellement soumis pour publication. Au final, l'ensemble des données de ce manuscrit témoignent de la capacité originale de l'inflammasome à reconnaître des signaux de stress cellulaire induits par des éléments d'origine et de propriétés différentes. Cela se traduit par la libération d'IL-1 beta dans les macrophages et le développement d'une réponse inflammatoire.

  • Titre traduit

    Study of the different activation danger signals in monocytes-macrophages : involvement in the inflammatory response to carbon nanotubes and leishmania infantum


  • Résumé

    The vision of the immunity as whole discriminating elements of the self to protect and non-self to fight has evolved the last years with the discovery of endogenous danger signals. Thus, any condition that may be deleterious to the host, associated with an endogenous danger signal emission, is likely to produce an immune response able to mobilizing actors to promote homeostasis. The inflammatory response is initiated by the innate immune system following the recognition of exogenous and endogenous danger signals. Macrophages, due to the expression of a broad spectrum of receptors and their strategic position in the tissues play a key role in the development of this response. Repeated exposure to environmental particles such as asbestos results in the establishment of a sterile and chronic inflammatory response known to be extremely harmful to the body. The study of the impact of nanoparticles, the DWCNTs, on the inflammatory response of macrophages led us to isolate a cytoplasmic complex, Nlrp3 inflammasome. Formation of Nlrp3 inflammasome results in the activation of the protease caspase-1 and leads to the specific release of IL-1ß and IL-18, both highly inflammatory cytokines. We have isolated the efflux of potassium, the process of phagocytosis, phagosome maturation and cathepsin B as endogenous dangers signals responsible for the activation of Nlrp3 inflammasome. In the second part of this work, we investigated the molecular mechanisms of activation of the inflammasome by a pathogenic agent, the parasite Leishmania infantum (L. I) responsible of visceral leishmaniasis. Our results showed that L. I is able to promote the secretion of IL-ß in a process requiring C-type lectin receptor Dectine-1 engagement and protease caspase-1 activation. Thus, we isolated the tyrosine kinase Syk, phagocytosis process and ROS as cellular dangers signals involved in the caspase-1 activation and IL-1 beta release. To conclude, all these data show the original and unique capacity of the inflammasome to recognize cellular stress signals induced by features different by their chemical and structural structures. This results in the release of IL-1 beta by monocytes/macrophages and the development of an inflammatory response.

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  • Détails : 1 vol. (155 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 145-155

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2012 TOU3 0234
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10683
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