Implication de la protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich dans la migration et la rencontre des lymphocytes T CD4+ avec les cellules présentatrices de l'antigène

par Fanny Lafouresse

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Loïc Dupre.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les lymphocytes T CD4+ sont des acteurs clés dans l'orchestration d'une réponse immunitaire dirigée spécifiquement contre un pathogène. L'efficacité de la réponse immunitaire dépend de la génération de lymphocytes T CD4+, de l'acquisition de leurs fonctions effectrices et de l'exercice de ces dernières. Ces différentes étapes se déroulent successivement dans différents sites spécialisés de l'organisme. Ceci impose aux lymphocytes T CD4+ une grande mobilité ainsi que l'établissement de contacts privilégiés avec les cellules présentatrices de l'antigène, responsables de leur différenciation et de leur activation. La mobilité ainsi que les interactions cellulaires des lymphocytes T CD4+ requièrent une réorganisation continue de leur cytosquelette d'actine. Un des régulateurs majeurs du cytosquelette d'actine des lymphocytes T est la protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich (WASP) dont la déficience provoque le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), une immunodéficience primaire sévère. Le dysfonctionnement des lymphocytes T est généralement considéré comme la cause majeure du dérèglement du système immunitaire observé chez les patients WAS. Mes travaux de thèse ont consisté à étudier l'implication de WASP dans la mobilité des lymphocytes T CD4+ humains, au cours des phases de migration et de rencontre avec les cellules présentatrices de l'antigène dans les contextes d'interaction non spécifique (antigènes du soi) et spécifique de l'antigène (antigènes exogènes). Nous avons tout d'abord montré que WASP n'est pas requit pour la migration dirigée par les chimiokines des lymphocytes T CD4+ in vitro. Ensuite, nous nous sommes intéressés au rôle de WASP dans l'interaction des lymphocytes T CD4+ avec des cellules présentatrices de l'antigène présentant des antigènes du soi. Dans cette situation, il a été précédemment décrit que les cellules présentatrices de l'antigène induisaient la mobilité des lymphocytes T et participaient au maintien de l'homéostasie lymphocytaire. De façon surprenante, nous avons observé que l'absence de WASP conduisait à une mobilité anormalement élevée des lymphocytes T CD4+ au contact des cellules présentatrices de l'antigène. Nous avons ensuite montré que cet excès de mobilité était lié à une adhésion LFA-1/ICAM-1 anormalement régulée. En conséquence de cet excès de mobilité, nous avons également observé un maintien favorisé de la survie homéostatique lymphocytaire. Enfin, nous avons poursuivi cette étude dans un contexte d'interaction avec des cellules présentatrices de l'antigène présentant des antigènes exogènes. Dans cette situation, il est connu que l'engagement du TCR avec les antigènes exogènes induit un arrêt de mobilité des lymphocytes T. Nous avons observé qu'en absence de WASP, les lymphocytes T CD4+ présentaient des défauts d'arrêt de migration sur les cellules présentatrices de l'antigène. Nous avons aussi montré un défaut d'organisation moléculaire de la synapse immunologique, formée entre un lymphocyte T et une cellule présentatrice de l'antigène. En conséquence de cette mauvaise organisation, des défauts de prolifération et de production de cytokines des lymphocytes T ont été révélés. Finalement, nos résultats indiquent que WASP agirait comme un frein sur la mobilité des lymphocytes T CD4+ au contact des cellules présentatrices de l'antigène pour permettre une interaction cellulaire optimale dans le contexte de la rencontre avec le soi et le non-soi. Nous proposons que ces défauts soient en partie responsables des symptômes auto-immuns et de l'immunodéficience observés chez les patients WAS.

  • Titre traduit

    Role of the Wiskott-Aldrich syndrome protein in CD4+ T cell migration and encounter with antigen presenting cells


  • Résumé

    CD4+ T cells orchestrate immune response directed specifically against pathogens. Immune response efficiency depends on the maturation of CD4+ T lymphocytes and on their ability to exert effectors functions. These steps occur successively in different sites of the organism in which T cells will interact with multiple antigen presenting cells. Tissue homing and antigen presenting cell scanning require a very high and regulated migratory capacity. This is in part controlled by actin cytoskeleton reorganization. A key regulator of actin cytoskeleton in T lymphocyte is the Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) which deficiency in humans causes the Wiskott-Aldrich syndrome (WAS), a severe primary immunodeficiency. T cell dysfunction is contributing to the immune system dysregulation observed in WAS patients. My thesis research consisted in studying the role of WASP in human CD4+ T lymphocyte motility, in real time, during their migration phases and during antigen presenting cell encounter in the context of both non specific (self antigens) and specific interactions (exogenous antigens). First, we demonstrated that WASP is not required for CD4+ T lymphocyte chemotaxis in vitro. Then, we investigated the role of WASP in CD4+ T lymphocyte interaction with antigen presenting cells presenting self-antigens. In this context, it was previously described that antigen-presenting cells drive T cell motility and maintain T cell homeostasis. Surprisingly, we observed that the absence of WASP lead to an abnormally high CD4+ T cell motility at the contact with antigen presenting cells. Then, we showed that this increased motility is linked to an abnormal regulation of LFA-1/ICAM-1 adhesion. Consequently of this exacerbated motility, we also observed that T cell homeostatic survival is favored. Finally, we pursued our study in the context of exogenous antigen encounter. In this condition, it is known that TCR engagement with exogenous antigens drive T cell migration arrest. We observed that in the absence of WASP, CD4+ T lymphocytes are unable to stop efficiently at the contact with antigen presenting cells. We also demonstrated that signaling molecules at the immunological synapse established between T lymphocytes and antigen presenting cells are dispersed in the absence of WASP. Consequently to this defective organization, we showed that CD4+ T cell proliferation and cytokine production are impaired. All together, our results indicate that WASP acts as a brake on CD4+ T cell motility at the contact with antigen presenting cells permitting optimal cellular interaction in the context of self and non-self encounter. We hypothezed that these defects could be in part responsible for the autoimmune development and immunodeficiency observed in WAS patients.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (211 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 183-211

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2012 TOU3 0207
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10141
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.