Nouvelles nanoparticules à base de conjugués polymériques biodégradables pour des applications en drug delivery

New polymer-drug conjugate nanoparticles for drug delivery

• Auteur / Autrice : Fethi Bensaid
• Direction : Didier Bourissou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie macromoléculaire et supramoléculaire
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nanoparticules

Polymérisation par ouverture de cycle

Mots clés libres

Pla

Peg

Polymérisation par ouverture de cycle (ROP)

Catalyse organique

Conjugués polymériques

Encapsulation

Vectorisation

Nanoparticules

Résumé

Ce travail de thèse s'inscrit dans le cadre d'une collaboration entre le LHFA à Toulouse et le département CMC (Chemistry Manufacturing and Control) de Sanofi à Vitry-sur-Seine, et a pour but de développer de nouveaux nanovecteurs à base de conjugués polymériques biodégradables et biocompatibles capables d'être utilisés pour la vectorisation de principe actif. Dans le premier chapitre, une étude bibliographique a été détaillée afin de comprendre les principes de la vectorisation et de faire le point sur les principales avancées réalisées pour la vectorisation d'agents thérapeutiques par administration intraveineuse, en particulier à l'aide de polymères biodégradables et biocompatibles, tels que le PLA et le PEG. Dans le second chapitre, tirant profit de la catalyse organique de la ROP, de nouveaux conjugués macromoléculaires à base de PEG-PLA/Taxane, avec une architecture particulière de type " Y " positionnant le PA entre les blocs de PLA et de PEG, ont été synthétisés. Des conjugués de type PEG-PLA-Taxane linéaires ont aussi été préparés pour comparer l'influence de l'architecture sur les propriétés des nanovecteurs. La composition chimique de ces nanoconjugués a été précisément caractérisée à l'aide de plusieurs techniques analytiques (RMN, DOSY, UPLC, SEC. . . ). Dans le troisième chapitre, les conjugués macromoléculaires ont été formulés dans un milieu aqueux pour donner naissance à des nanoparticules de conformation " cœur-couronne ". Les deux différentes architectures permettent d'obtenir des NPs stables. Ensuite, L'utilisation de la spectroscopie RMN dans le D2O a permis de localiser le PA au sein des NPs : à l'interface hydrophile/hydrophobe pour les conjugués " Y " et dans le centre hydrophobe pour les conjugués linéaires. Enfin, les études de libération du PA in vitro ont montré des profils prolongés et différents en fonction de l'architecture et de la nature de l'espaceur : la libération la plus rapide a été obtenue avec la structure " Y " et avec l'espaceur " diglycolique ".

This thesis is a collaboration between the LHFA and the CMC department (Chemistry Manufacturing and Control) of Sanofi at Vitry-sur-Seine, and aims to develop new nanocarriers based on biodegradable and biocompatible polymeric conjugates that could be used for the vectorization of active ingredient. In the first chapter, a bibliographic review is detailed to understand the principles of vectorization and to review the main achievements for the delivery of therapeutic agents by intravenous administration, particularly with biodegradable and biocompatible polymers, such as PLA and PEG. In the second chapter, benefiting from the ROP organic catalysis, new macromolecular conjugates based on PEG-PLA/Taxane are synthesized, with a particular architecture (Y-shape), positioning the PA between PLA and PEG blocks. Linear conjugates of PEG-PLA-taxane were also prepared to evaluate the influence of the architecture on the nanocarriers properties. The chemical composition of these nanoconjugates was precisely characterized using several analytical techniques (NMR, DOSY, UPLC, SEC. . . ). In the third chapter, the macromolecular conjugates were formulated in an aqueous medium to obtain nanoparticles with a "core-shell" conformation. The two different architectures allow to obtain stable NPs. Then, the API was localized into NPs using the NMR spectroscopy in D2O : API at the hydrophilic/hydrophobic interface for the Y-shape conjugates and in the center of the hydrophobic core for the linear conjugates. Finally, in vitro release of the API showed sustained and different profiles depending on the shape and on the nature of the spacer : the fastest release was obtained with the Y-shape structure and the diglycolic spacer.