L' interleukine-33, cytokine de la famille IL-1 : régulation par les protéases inflammatoires

par Emma Lefrançais

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Jean-Philippe Girard et de Corinne Cayrol.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    ˜The œinterleukin-33, cytokine from IL-1 family : regulation by inflammatory proteases


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  • Résumé

    L'interleukine-33 (IL-33) est le dernier membre identifié de la famille des cytokines IL-1. L'intérêt qui lui est porté est grandissant, notamment depuis la découverte de ses cellules cibles majeures, les cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2), impliquées dans la pathogénie des infections parasitaires et des maladies allergiques comme l'asthme. L'IL-33 se lie au récepteur ST2 via son domaine C-terminal et induit des réponses inflammatoires et de type 2, caractérisées par la sécrétion de l'IL-6, l'IL-5, et l'IL-13. L'IL-33 est une cytokine atypique puisqu'on la retrouve associée à la chromatine via sa partie N-terminale dans le noyau des cellules endothéliales et épithéliales de tissus exposés à l'environnement. A l'inverse des autres membres de la famille IL-1, comme l'IL-1beta ou l'IL-18, l'IL-33 n'a pas besoin d'être clivée par la caspase 1 pour être activée et libérée dans le milieu extracellulaire. Au contraire, l'IL-33 est inactivée par les caspases au cours d'une mort cellulaire programmée par apoptose. En fait, l'IL-33 est libérée sous sa forme de pleine taille et active, par les cellules nécrotiques lors de dommages cellulaires, agissant ainsi comme un signal d'alarme ou alarmine. Toutefois, il n'était pas exclu que d'autres protéases puissent la cliver et réguler son activité. En effet, nos travaux montrent que l'IL-33 peut être clivée et suractivée par les protéases du microenvironnement inflammatoire, issues des neutrophiles (la cathepsine G et l'élastase) ou des mastocytes (la chymase, la tryptase et le granzyme B). Nous avons identifié précisément les sites de clivage par ces diverses protéases et montré que les fragments ainsi générés, contenant le domaine C-terminal de type IL-1, ont une activité biologique augmentée d'un facteur 10 par rapport à la forme de pleine taille. Enfin, nous avons pu mettre en évidence l'existence de telles formes in vivo, dans un modèle murin de lésion pulmonaire aïgue. Ces nouvelles formes physiologiques de l'IL-33 induisent de profonds changements morphologiques in vivo, associés à une forte sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et de type 2. Cette découverte apporte de nouveaux éléments quant à l'importance du microenvironnement inflammatoire dans la régulation de l'activité de l'IL-33. Le recrutement et l'activation de neutrophiles et/ou de mastocytes sur le site du dommage entraîneraient une amplification du signal d'alerte par la génération de fragments "super-actifs" de l'IL-33 et pourraient jouer un rôle particulièrement important dans les pathologies infectieuses et inflammatoires dans lesquelles la voie IL-33/ST2 est impliquée.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (234 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 211-234

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2012 TOU3 0148
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