L' interleukine-33, cytokine de la famille IL-1 : régulation par les protéases inflammatoires

par Emma Lefrançais

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Jean-Philippe Girard et de Corinne Cayrol.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    L'interleukine-33 (IL-33) est le dernier membre identifié de la famille des cytokines IL-1. L'intérêt qui lui est porté est grandissant, notamment depuis la découverte de ses cellules cibles majeures, les cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2), impliquées dans la pathogénie des infections parasitaires et des maladies allergiques comme l'asthme. L'IL-33 se lie au récepteur ST2 via son domaine C-terminal et induit des réponses inflammatoires et de type 2, caractérisées par la sécrétion de l'IL-6, l'IL-5, et l'IL-13. L'IL-33 est une cytokine atypique puisqu'on la retrouve associée à la chromatine via sa partie N-terminale dans le noyau des cellules endothéliales et épithéliales de tissus exposés à l'environnement. A l'inverse des autres membres de la famille IL-1, comme l'IL-1beta ou l'IL-18, l'IL-33 n'a pas besoin d'être clivée par la caspase 1 pour être activée et libérée dans le milieu extracellulaire. Au contraire, l'IL-33 est inactivée par les caspases au cours d'une mort cellulaire programmée par apoptose. En fait, l'IL-33 est libérée sous sa forme de pleine taille et active, par les cellules nécrotiques lors de dommages cellulaires, agissant ainsi comme un signal d'alarme ou alarmine. Toutefois, il n'était pas exclu que d'autres protéases puissent la cliver et réguler son activité. En effet, nos travaux montrent que l'IL-33 peut être clivée et suractivée par les protéases du microenvironnement inflammatoire, issues des neutrophiles (la cathepsine G et l'élastase) ou des mastocytes (la chymase, la tryptase et le granzyme B). Nous avons identifié précisément les sites de clivage par ces diverses protéases et montré que les fragments ainsi générés, contenant le domaine C-terminal de type IL-1, ont une activité biologique augmentée d'un facteur 10 par rapport à la forme de pleine taille. Enfin, nous avons pu mettre en évidence l'existence de telles formes in vivo, dans un modèle murin de lésion pulmonaire aïgue. Ces nouvelles formes physiologiques de l'IL-33 induisent de profonds changements morphologiques in vivo, associés à une forte sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et de type 2. Cette découverte apporte de nouveaux éléments quant à l'importance du microenvironnement inflammatoire dans la régulation de l'activité de l'IL-33. Le recrutement et l'activation de neutrophiles et/ou de mastocytes sur le site du dommage entraîneraient une amplification du signal d'alerte par la génération de fragments "super-actifs" de l'IL-33 et pourraient jouer un rôle particulièrement important dans les pathologies infectieuses et inflammatoires dans lesquelles la voie IL-33/ST2 est impliquée.

  • Titre traduit

    The interleukin-33, cytokine from IL-1 family : regulation by inflammatory proteases


  • Résumé

    Interleukin-33 (IL-33) is the latest member of the IL-1 family which has attracted much attention since the recent discovery of its major target cells, the Innate lymphoid Cells type 2 (ILC2), involved in the initiation of inflammatory and type 2 immune responses, characterised by secretion of IL-6, IL-5 and IL13, during parasitic infection and allergic diseases such as asthma. IL-33 is a chromatin associated cytokine which possesses an N-terminal chromatin binding motif and is constitutively expressed in the nuclei of endothelial and epithelial cells of tissues exposed to the environment. Extracellularly, IL-33 binds to its receptor ST2 through the C-terminal part of the protein to induce inflammatory and type 2 responses. It has been shown that the full length form of IL-33 is released upon cell injury, acting as an endogenous alarm signal or alarmin. It was initially believed that IL-33, like IL-1ß and IL-18, requires processing by caspase-1 for biological activity. On the contrary, it has been shown that full length IL-33 is biologically active, and that processing by apoptotic caspases results in IL-33 inactivation. However, it was as yet unclear whether other proteases could be involved in the regulation of IL-33. We demonstrate here that the bioactivity of IL-33 can be increased around 10 fold, due to the cleavage by inflammatory proteases secreted in the microenvironment. Immune cells recruited to the site of injury, neutrophils and mastocytes, can regulate IL-33 by releasing elastase and cathepsin G, or chymase, tryptase and granzyme B, respectively. We precisely mapped the different cleavage sites and we show that each of these proteases generate "superactive" forms of IL-33, containing the IL-1 domain. We also demonstrate that these forms do exist in vivo, using a murine model of acute lung injury. We speculate that resident mastocytes and/or recruited neutrophils activated on the site of tissue injury can amplify the IL-33/ST2 pathway and the disease-associated function of the alarmin IL-33.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (234 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 211-234

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2012 TOU3 0148
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