Caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans l'activité anti-cancéreuse du Tamoxifène et de la Dendrogénine A

par Grégory Ségala

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Marc Poirot.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Le tamoxifène (Tam) est l'un principaux médicament utilisé pour le traitement des cancers du sein exprimant les récepteurs des œstrogènes (ER). Des résistances au Tam limitent son utilisation thérapeutique et l'identification des mécanismes responsables de ces résistances nécessite une connaissance approfondie de la pharmacologie du Tam. L'ER est la cible la mieux connue du Tam mais d'autres cibles existent parmi lesquelles le site de liaison des anti-oestrogènes (AEBS : AntiEstrogen Binding Site). L'équipe de Marc Poirot a montré qu'AEBS est impliqué dans les effets anti-cancéreux du Tam par un mécanisme qui fait intervenir le métabolisme des stérols. Au cours de ma thèse, nous avons découvert qu'AEBS porte l'activité enzymatique cholestérol époxyde hydrolase (ChEH) qui catalyse la transformation des cholestérol-5,6-époxydes (5,6-CE) en cholestane-3,5,6-triol. Nous avons montré que le Tam induit une production de 5,6-CE dans les cellules cancéreuses mammaires et stimule leur accumulation en inhibant la ChEH. Les métabolites de 5,6-CE sont des modulateurs du récepteur nucléaire des oxystérol LXRß. Nous avons caractérisé l'implication de LXRß dans les effets différenciants et cytotoxiques du Tam et montré une dérégulation de cette voie dans une lignée cellulaire résistante au Tam. En parallèle, nous avons découvert que le 5,6-CE alpha est métabolisé dans les tissus sains en Dendrogénine A (DDA), qui est le premier alkaloïde stéroïdien découvert chez les mammifères, et qui est absente dans les tissus tumoraux ce qui suggère un lien entre le métabolisme de la DDA et l'oncogenèse. Nous avons observé que la DDA a une forte activité anti-tumorale sur des cancers du sein et sur des mélanomes métastatiques en provoquant la différenciation et la mort cellulaire, ce qui a motivé son développement pour une utilisation thérapeutique. Nous avons identifié que LXRß est une cible directe de la DDA et nous avons établi que la cytotoxicité de la DDA dépend de LXRß et fait intervenir une apoptose ainsi qu'une autophagie cytotoxique. La caractérisation des mécanismes d'action du Tam et de la DDA pourront permettre une utilisation thérapeutique optimale de ces deux molécules ainsi que le développement de nouvelles thérapies anti-cancéreuses personnalisées.

  • Titre traduit

    Characterization of the molecular mechanisms involved in anti-tumoral effects of tamoxifen and dendrogenine A


  • Résumé

    Tamoxifen (Tam) is one the leading drug used for the treatment of estrogen receptor (ER)-positive breast cancers. Resistances to Tam limit its therapeutic use and the identification of mechanisms involved in these resistances requires an accurate knowledge of its pharmacology. ER is the best-known target of Tam but other targets exist such as the Antiestrogen Binding Site (AEBS). Marc Poirot's team showed that AEBS is involved in the anti-cancerous effects of Tam by a mechanism that induced a perturbation in sterol metabolism. During my thesis, we discovered that the AEBS carried out the cholesterol-5,6-epoxide hydrolase (ChEH) activity which catalyzes the transformation of 5,6-epoxy-cholesterol (5,6-EC) into cholestane-3,5,6-triol. We showed that Tam induced the production of 5,6-EC in tumor cells and stimulated their accumulation through ChEH inhibition. We found that some 5,6-EC metabolites were modulators of the oxysterols nuclear receptor LXRß. We characterized the involvement of LXRß in the anticancer action of Tam and showed a deregulation of this oxysterol signaling pathway in a Tam-resistant cell line. At the same time, we discovered that one 5,6-EC was metabolized in normal tissue into Dendrogenin A (DDA), the first steroidal alkaloid discovered in mammals, but DDA was found absent in neoplastic tissues, suggesting a link between DDA metabolism and oncogenesis. We found that DDA has a strong anti-tumor potency on breast cancers and metastatic melanoma through the induction of tumor cell differentiation and death, which prompted its development for clinical applications. We demonstrated that LXRß is a direct target of DDA and established that the cytotoxicity of DDA was LXRß-dependent and involved apoptosis and cytotoxic autophagy. The characterization of the mechanisms of action of Tam and DDA will allow an optimal therapeutic use of these two molecules and also the development of new personalized anti-cancer therapies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (361 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 332-361

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2012 TOU3 0085
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9723
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