Les Benzo[c]phénanthridines antipaludiques d'origine naturelle : synthèse d'analogues et étude de leur mode d'action

par Marion Rivaud

Thèse de doctorat en Chimie, biologie, santé

Sous la direction de Valérie Jullian.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Antiplasmodial benzo[c]phenanthridines of natural origin : synthesis of analogs and study of their mechanism of action


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  • Résumé

    Lors de précédents travaux au laboratoire PharmaDev, des benzo[c]phénanthridines telles que la nitidine ont été extraites de Zanthoxylum rhoifolium, plante utilisée traditionnellement contre le paludisme en guyane. Ce type de molécules possède des activités intéressantes contre le paludisme et des études au laboratoire ont montré que la nitidine pouvait avoir un mode d'action similaire à celui de la chloroquine. Le but de ce travail est de synthétiser des dérivés de benzo[c]phénanthridines comportant une chaîne aminoalkyle. Cet ajout a pour but de favoriser l'inhibition de la formation d'hémozoïne au sein du parasite grâce à l'accumulation des composés aminoalkylés dans la vacuole digestive. Au cours de ce travail, nous avons synthétisé la norfagaronine en utilisant une synthèse publiée pour la nornitidine puis nous avons adapté cette synthèse pour obtenir la fagaronine. Nous avons, également pu obtenir des dérivés de la nitidine N-substitués. Les dérivés aminoalkylés envisagés devraient être obtenus rapidement à partir de la fagaronine et des dérivés synthétisés. La fagaronine très active in vitro sur P. Falciparum a également été testée in vivo. Ce produit a une excellente activité sur souris impaludées, équivalente à celle de la chloroquine. Le potentiel leishmanicide de la fagaronine et plusieurs autres benzo[c]phénanthridines a également été évalué. La chélérythrine possède une excellente activité in vitro, mais n'est pas active in vivo. La fagaridine par contre, malgré une activité plus modeste in vitro est active in vivo. Ce travail montre donc l'intérêt des benzo[c]phénanthridines comme antiparasitaires et ouvre la voie pour synthétiser des dérivés aminoalkylés susceptibles d'améliorer leur activité antipaludique.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (153 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 144-153

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2012 TOU3 0082
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