Activité analgésique des lymphocytes T CD4+ effecteurs générés au cours de la réponse immunitaire adaptative

par Jérôme Boué

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Gilles Dietrich.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La sensation douloureuse est une caractéristique de la réponse inflammatoire qui accompagne les infections par des pathogènes ou les lésions tissulaires. Un grand nombre de molécules libérées au niveau du site de l'inflammation (cytokines, leukotriènes, neuropeptides, prostaglandines ou protéases) vont permettre la mobilisation des cellules immunitaires et générer un signal douloureux via la stimulation des afférences primaires in situ. Les signaux de douleurs véhiculés par ces afférences primaires peuvent être modulés par les opioïdes endogènes libérés par les cellules immunitaires infiltrant le site inflammatoire. Le système opioïde endogène est constitué d'une vingtaine de neuropeptides répartis en trois familles : les endorphines, les enképhalines et les dynorphines qui se lient respectivement à trois classes de récepteurs opioïdes : MOR, DOR et KOR. Bien que la production d'opioïdes par la plupart des cellules immunitaires ait été décrite, l'analgésie périphérique semble associée à une infiltration par les lymphocytes T. Notre analyse par PCR quantitative des différentes populations de cellules immunitaires murines, a montré que seule l'activation des lymphocytes T (CD4+ et CD8+) et des cellules dendritiques s'accompagne d'une augmentation du niveau d'expression de l'ARNm de la pro-enképhaline. Ce niveau peut atteindre dans les lymphocytes T CD4+ plus de 50% du niveau mesuré dans le cerveau, principal organe producteur d'enképhalines. L'utilisation d'un test de sensibilité à un stimulus mécanique, nous a permis de mettre en évidence le rôle analgésique des opioïdes d'origine lymphocytaire. Les souris Nudes, qui ne possèdent pas de lymphocytes T, sont plus sensibles à la douleur associée à la réponse inflammatoire. Une sensibilité normale est restaurée par l'injection de lymphocytes T CD4+ naïfs spécifiques de l'antigène à l'origine de l'inflammation. La propriété analgésique des lymphocytes T CD4+ est acquise lors de leur activation par l'antigène dans les ganglions drainant le site inflammatoire, via la synthèse de novo d'enképhalines. La production d'enképhalines n'est pas tributaire d'une fonction effectrice particulière des lymphocytes T CD4+ et ne se produit qu'à la condition d'une nouvelle stimulation par l'antigène au niveau du site inflammatoire. L'activité analgésique des lymphocytes T CD4+ est dépendante de la stimulation des récepteurs opioïdes DOR exprimés sur les afférences primaires. La libération d'enképhalines par les lymphocytes T CD4+ effecteurs au niveau du site de l'inflammation pourrait également réduire le flux migratoire des cellules dendritiques vers les ganglions drainants contribuant ainsi à la réduction de l'amplitude de la réponse lymphocytaire T.

  • Titre traduit

    Analgesic activity of effectors CD4+ T lymhocytes generated during adaptive immune response


  • Résumé

    Painful sensation is a hallmark of the inflammatory response induced by pathogens or tissue damage. A large spectrum of molecules released within the inflamed tissue including neuropeptides, prostaglandins, or proteases induces pain by stimulating primary afferents in situ. Painful messages conveyed by primary sensitive fibers are modulated by peripheral endogenous regulatory mechanisms involving local opioïd release by leukocytes infiltrating the inflammatory site. Endogenous opioïd peptides belong to three families: endorphins, enkephalins, and dynorphins, which are derived from protein precursors encoded by three distinct genes: the proopiomelanocortin, the proenkephalin, and the prodynorphin genes, respectively. The biological activities of the opioïd neuropeptides are mediated by three types of seven transmembrane segment G-protein-coupled receptors named µ- (MOR), d- (DOR), and κ- (KOR) opioid receptors. ß-endorphin and enkephalins bind to both MOR and DOR, whereas dynorphin interacts only with KOR. Among immune cells infiltrating the inflammatory site, T lymphocytes have been described to be more efficient to relieve pain. We have quantified the expression level of mRNA encoding for all three opioïd precursors in dendritic cells, CD4+ and CD8+ T lymphocytes, B lymphocytes and macrophages in mice. We found that cell activation up-regulates proenkephalin mRNA level only in dendritic cells and CD4+ T lymphocytes. In activated CD4+ T lymphocytes, proenkephalin mRNA level were the highest, reaching more than 50% of that measured in brain, the main enkephalins producing organ. The role of T cell-mediated immunity in regulation of inflammatory pain was first appreciated by comparing nociceptive response to mechanical stimuli. T cell-deficient nude mice are more sensitive to inflammatory pain than wild-type mice. Normal sensitivity is restored by injection of naïve CD4+ T lymphocytes specific to the antigen responsible for inflammation. Analgesic property of CD4+ T lymphocytes is acquired in response to their specific antigen within draining lymph nodes, by de novo synthesis of enkephalins. Enkephalins production is irrespective of effector CD4+ T cell functions and is dependent upon specific antigen recognition at the inflammatory site. CD4+ T cell-induced analgesia is dependent on DOR activation on primary afferents. Enkephalins release by effectors CD4+ T cells within inflammatory site could also decrease dendritic cells migration to draining lymph nodes that contribute to T lymphocytes response reduction.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (172 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 146-172

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