Effets de l'infection par le cytomégalovirus humain sur la différenciation des monocytes en cellules dendritiques : mécanismes moléculaires et conséquences physiopathologiques

par Jérôme Carlier

Thèse de doctorat en Immunolgie et maladies infectieuses

Sous la direction de Christian Davrinche.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La primo-infection par le cytomegalovirus (CMV) ou sa réactivation sont les causes de nombreuses pathologies chez des personnes ayant un système immunitaire déficient. Le virus est capable de perturber la réponse immunitaire innée et adaptative en ciblant les fonctionnalités des cellules dendritiques (DC). Les monocytes, précurseurs de sous population de DC in vivo (MoDC), sont des cibles de l'infection par le CMV et peuvent contenir du virus latent. Les DC différenciées à partir de monocytes infectés (CMV-MoDC) présentent un phénotype altéré ainsi que des pertes de fonctionnalités. Nous avons montré que les CMV-MoDC ne sécrètent pas d'IL-12 en réponse à une stimulation par le LPS, ne sont plus capable de phagocyter de cellules mortes, d'induire une polarisation TH1 ou la prolifération de lymphocytes T CD4 allogéniques naïfs. Nous avons démontré que la signalisation GM-CSF était altérée dans la population entière des CMV-MoDC alors que seule la moitié des cellules étaient infectées, la sécrétion d'IL-6 et l'activation des molécules SOCS3 (Suppressor Of Cytokines Signaling) étant en partie responsable de cet effet paracrine. Nous avons aussi montré que les MoDC dérivés de monocytes de patients virémiques présentent le même phénotype altéré que les CMV-MoDC notamment une inhibition de la phosphorylation de STAT5 et donc une altération de la signalisation GM-CSF. Nous avons décrit un nouveau mécanisme d'immunosuppression induite par le CMV, l'infection pouvant perturber les processus physiologiques nécessitant l'action du GM-CSF ainsi que les différentes approches thérapeutiques à base de GM-CSF.

  • Titre traduit

    Impairment of monocytes to dendritic cells differentiation by human


  • Résumé

    A primary HCMV infection or virus reactivation may cause severe disease in hosts with a deficient immune system. The virus can disturb both innate and adaptive immunity by targeting dendritic cell (DC) functions. Monocytes, which can be the precursors of DC in vivo (MoDC), are the primary targets of HCMV; they can also harbor latent virus. The dendritic cells generated from infected monocytes (CMV-MoDC) have an altered phenotype and functional defects. We have shown that CMV-MoDC do not secrete IL-12 in response to LPS stimulation, cannot ingest dead cells, induce TH1 differentiation, or the proliferation of naive allogeneic CD4+ T cells. We found that the GM-CSF signaling in an entire population of CMV-MoDC was impaired although only half of the cells were productively infected, and that IL-6 secretion and SOCS3 induction contributed to this bystander effect. We also showed that MoDC derived ex vivo from monocytes of viremic patients had the same altered phenotype as CMV-MoDC, including decreased STAT5 phosphorylation, indicating defective GM-CSF signaling. We have thus described a new mechanism of HCMV-induced immunosupression, indicated how infection may disturb both GM-CSF-dependent physiological processes and proposed GM-CSF-based therapeutic approaches.

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  • Détails : 1 vol. (101 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 83-101

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2012 TOU3 0016
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9800
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