Conception et synthèse de dérivés phénoliques hautement fonctionnalisés et études de leurs propriétés biologiques vis-à-vis des maladies cardiovasculaires (athérosclérose)

par Benaissa Bouguerne

Thèse de doctorat en Chimie-Biologie-Santé

Sous la direction de Michel Baltas et de Anne Nègre-Salvayre.

Soutenue en 2012

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) générées dans la paroi vasculaire génèrent un stress oxydant à l'origine de l'oxydation des lipoprotéines de basse densité (LDLs), de la peroxydation lipidique, et du stress carbonyle. Ces événements sont impliqués dans l'athérogenèse. Des familles de nouveaux composés possédant des activités antioxydantes ont été synthétisées autour des systèmes phénoliques phosphonates ou hydrazones dérivés de l'acide cinnamique, du syringaldéhyde, ou de la bis-vanilline. Dans un premier temps, le but de ce travail a été d'étudier les effets biologiques des molécules déjà synthétisées au laboratoire et qui sont des monomères hydrazones/hydrazides dérivés du syringaldéhyde, ainsi que les propriétés antiathérogènes d'un dimère résultant du couplage de la bisvanilline avec deux hydralazines, la bisvanillylhydralazone ou BVH. Les hydrazones syringiques bloquent efficacement l'oxydation des LDLs. Nous avons plus particulièrement étudié l'effet du bisvanillylhydralazone (BVH) et nos résultats montrent qu'il i) inhibe fortement l'oxydation des LDL induite par le cuivre et les cellules endothéliales microvasculaires humaines (HMEC-1), et prévient la formation des cellules spumeuses, ii) réduit la génération extracellulaire des ROS (anion superoxyde et peroxyde d'hydrogène) induits par les oxLDLs, le stress oxydant intracellulaire, l'activation du protéasome, l'activation de NF-kappa B et la signalisation pro inflammatoire induite par les oxLDLs, iii) empêche la carbonylation des protéines et bloque la cascade apoptotique des cellules endothéliales, iv) réduit la formation de plaques athéromateuses chez les souris apoE-/- de plus de 50%. En se basant sur deux résultats essentiels précédents concernant les relations structure activité (bis aryl phosphonates : pas d'activité, BVH : activité importante), nous avons développé une autre famille de composés en se basant sur une structure de diaryl éther. Une étude méthodologique extensive de synthèse a été menée pour trouver des conditions de couplage entre une hydroxyvanilline judicieusement protégée et l'halogénure correspondant. Le couplage a pu être réalisé à travers une réaction d'Ullmann conduisant au diaryl éther souhaité, ou à travers une réaction d'Ullmann modifiée entre ces deux partenaires et en présence d'une quantité catalytique du Cu(OTf) et une base. Les composés symétriques phosphonates et hydrazones ont été par la suite synthétisés et évalués en montrant pour les deux familles de composés de très bonnes activités antioxydantes et cytoprotectrices. Les diaryl éthers constituent donc une nouvelle brique moléculaire pour développer des composés avec les activités souhaitées.

  • Titre traduit

    Design and synthesis of highly functionalized phenolic derivates and studies of their biological properties against cardiovascular diseases (atherosclerosis)


  • Résumé

    Reactive oxygen species (ROS) generated within the vascular wall trigger LDL oxidation, lipid peroxidation and carbonyl stress that are involved in atherogenesis. New families of compounds with antioxidant activities have been developed around the phenolic phosphonates or hydrazones derived from cinnamic acid, syringaldehyde, or bis-vanillin. The aim of this work was first focused on the biological evaluation of molecules previously synthesized in the laboratory. These molecules are monomers deriving from syringaldehyde/hydrazones coupling réaction, and a dimer (Bisvanillylhydralazone or BVH) resulting from the coupling of two hydralazines equivalents with bisvanilline. The syringic hydrazones demonstrated a good antioxidant activity against the oxidation of LDLs. More gratifyingly, the bisvanillylhydralazone (BVH) showed that it i) strongly inhibited LDL oxidation induced by copper and human endothelial cells (HMEC-1), and prevented the formation of foam cells, ii) reduced the generation of extracellular ROS (anion superoxide and hydrogen peroxide) induced by oxLDLs, intracellular oxidative stress, activation of proteasome, of NF-kappa B and of the proinflammatory signaling induced by oxLDL, iii) prevented protein carbonylation and blocked the apoptotic cascade initiated by oxLDLs in endothelial cells, iv) reduced by more than 50% the formation of atherosclerotic plaques in apoE-/ - mice. Based on previous results on structure activity relationships (bis aryl phosphonates: no activity, BVH: important activity), we have developed another family of compounds based on bis aryl ether structure. An extensive synthetic methodological study was overtaken in order to find the conditions for coupling between a carefully protected hydroxyvanilline and the corresponding halide. The coupling was rendered possible by the Ullmann reaction leading to the desired bis aryl aldehyde, but also through "Ullmann modified reaction" i. E coupling of two partners in the presence of a catalytic amount of copper triflate and base. Symmetrical phosphonate compounds and hydrazones were then synthesized and tested, with very good antioxidant and cytoprotective activities for both families. The diaryl ether constitutes therefore a new scaffold to elaborate compounds with the desired activities.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (197 p.+ annexes)
  • Annexes : Notes bibliogr. en bas de pages

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2012 TOU3 0010
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