Nouvelles molécules antivirales ciblant la protéine de la nucléocapside du virus VIH-1

par Beata Basta (Szafarowicz)

Thèse de doctorat en Biophysique

Sous la direction de Yves Mély.

Le président du jury était Marc Ruff.

Le jury était composé de Jan Misiewicz.

Les rapporteurs étaient Olivier Mauffret, May Morris.


  • Résumé

    Étant donnée la séquence hautement conservée de la NC et son rôle crucial dans le cycle viral de VIH-1, les molécules inhibant la NC sont susceptibles d'agir comme complément aux thérapies anti-rétrovirales à haute activité (HAART) basées sur des médicaments ciblant les enzymes virales, Des médicaments anti-NC sont ainsi susceptibles d'entraîner un maintien de l'inhibition de la réplication d'un large panel d'isolats VIH-1 incluant des lignées virales résistantes aux médicaments ciblant les enzymes virales. Récemment, dans le cadre du consortium Européen TRIoH, de nouvelles stratégies visant à cibler spécifiquement les propriétés chaperonnes de la NC sur les acides nucléiques ont été développées. Selon une stratégie protégée par un brevet soumis, une série de peptides a été conçue afin d'agir comme compétiteurs de la NC et pouyant ainsi inhiber la réplication du virus. Au sein de cette série, plusieurs peptides ont montré une inhibition efficace des propriétés de déstabilisation des acides nucléiques par la NC. Quatre de ces peptides ont été testés en milieu cellulaire et trois d'entre eux ont montré qu'ils pouvaient inhiber efficacement la réplication du HIV-1 dans les lymphocytes. Dans ce contexte, un premier objectif de cette thèse fût de caractériser avec précision les propriétés de ces peptides. En outre, un objectif supplémentaire fût de caractériser le mécanisme moléculaire vis-à-vis de la NC de petites molécules anti-virales développées par les groupes de D. Daelemans (Leuven) et M. Botta (Sienne).

  • Titre traduit

    Novel potent antiviral molecules targeting the nucleocapsid protein of the HIV-1 virus


  • Résumé

    Due to the highly conserved §equence ofNC and its crucial function during HIV-I life cycle, molecules directedagainst NC are believed to be able to complement the highly active anti-retroviral therapies (HAART) based on drugstargeting the viral enzymes. Anti-NC drugs are thought to provide a sustained replication inhibition of a large panel ofHIV-I isolates including virus strains resistant to drugs targeting viral enąrmes. Recently, within the Europeanconsortium TRIoH, new strategies to specifically target the nucleic acid chaperone properties ofNC were developed.According to a strategy protected by a submitted patent, a series of peptides have been desigrred to act as competitorsforNC and thus, inhibit virus replication. Among this series, several peptides were found to efficiently ińibit therrrrcleic acid destabilization properties ofNC. Four of them have been tested in the cellular context and t}ree out ofthemwere found to efficientĘ ińibit the replication of HIV-I in lymphocytes. In this context, the objective of the thesis wasto characterize in depth the properties ofthese peptides. Moreover, an additional objective was to characterize themolecular mechanism in respect to NC of small antiviral drugs developed by the group of D. Daelemans (Leuven) andM. Botta (Siena).


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