Study of the role of Wnt pathway in a murine model of T-ALL

par Deepika Kaveri

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Philippe Kastner.

Le président du jury était Jacques Ghysdael.

Le jury était composé de Hinrich Gronemeyer.

Les rapporteurs étaient Eric Chi Wai So.

  • Titre traduit

    Etude d'un modèle murin de LAL-T WNT dépendant


  • Résumé

    Nous avons généré une lignée de souris, R26-βcat, qui exprime une forme stable de la β-caténine dans les cellules T. Les souris R26-βcat présentent un blocage de la différenciation des cellules T aux stades DP du à leur résistance accrue à l’apoptose. De façon intéressante, les souris R26-βcat développent des leucémies T indépendantes de la voie Notch. Nous avons montré que la perte du suppresseur de tumeur Pten et la sur-expression de Myc sont favorisées dans ces leucémies et constituent peut être des événements secondaires contribuant à cette leucémogénése. Nous avons également mis en évidence que les tumeurs R26-βcat sont malignes, hétérogènes et que les cellules souches leucémiques (CSL) sont enrichies dans la fraction DP. De surcroît, l’auto-renouvellement des CSL R26-βcat est affaibli. Nous proposons que le modèle R26-βcat définie un nouveau sous-groupe de leucémie aiguë lymphoblastique T et que la β-catenine pourrait constituer une cible potentielle pour traiter ces leucémies.


  • Résumé

    We report a murine model, R26-βcat, expressing a stable form of β-catenin in T cells. R26-βcat pre-leukemic mice show a developmental block in T-cell differentiation and exhibit increased resistance to apoptosis. Interestingly, the mice develop T cell lymphomas independent of the Notch pathway. Furthermore, we showed that loss of the tumour suppressor Pten and over-expression of Myc was favoured; and may constitute the secondary events contributing to this leukemogenesis. We also demonstrated that R26-βcat tumours are malignant, heterogeneous and that leukaemia stem cells (LSC) were enriched in DP cells. Furthermore, the self-renewal capapcity of R26-βcat LSCs can to be exhausted.We propose that the R26-βcat model defines a new sub-group of Notch-independent T-ALL and the β-catenin may serve as a potential therapeutic target for these tumours.


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